人體腸道內定植了大量的細菌，它們參與機體多種生理功能的維持。大腦與胃腸道之間通過腦－腸軸進行雙向關聯。近年研究發現腸道菌群與腦－腸軸可相互作用、相互影響。腸道菌群可影響機體神經內分泌系統及免疫系統的功能，腦－腸軸功能變化同樣也會改變腸道的菌群結構。人體腸道內定植著４００～１ ０００種細菌，總數達一百萬億，是人體自身細胞總數的１０倍，而其所含有的基因約為人體基因數量的１５０倍。腸道細菌具有維持宿主腸道微生態平衡、調節腸道動力、提高免疫功能、影響營養物質的吸收等多種重要的生理功能。腦－ 腸軸是大腦通過中樞神經系統（ＣＮＳ）、腸神經系統（ＥＮＳ）、下丘腦－垂體－腎上腺軸等與腸道進行雙向聯繫的神經－內分泌－免疫網絡，在調節胃腸運動功能、內臟敏感性、機體應激反應及認知等方面發揮重要的作用。近年研究發現，腸道菌群與腦－腸軸不僅可分別影響胃腸功能，它們之間也存在雙向聯繫。腸道細菌用於慢性應激引起的大腦活動失調的小鼠，可改善大腦異常的可塑性，增加應激激素的分泌。腸道菌群可產生兒茶酚胺類、５－羥色胺及乙酰膽鹼等神經信號物質，從而影響神經系統；還可作用於免疫系統，使血液中促炎細胞因子和抗炎細胞因子水平發生變化；腸道菌群還可影響神經內分泌系統如下丘腦－垂體－腎上腺軸的功能。反過來，腦－腸軸可通過神經內分泌、免疫及體液等途徑改變腸道菌群的構成。
１ 腸道菌群對腦－腸軸的影響
１．１ 腸道菌群對中樞神經系統的影響 中樞神經系統是人體的“司令部”，可調節腸道的消化、吸收等功能。同時，腸壁內的神經叢也可感受腸道疼痛、ｐＨ、腸內容物溫度等的變化，並將這些信號通過迷走神經和舌咽神經傳遞至大腦皮層，影響中樞神經系統遞質的合成釋放。近年來，人們發現腸道菌群對中樞神經系統有很重要的影響。胎兒出生後，環境中的微生物在胎兒腸道內定植並且在大腦的發育過程中起著非常重要的作用。研究表明腸道菌群可調節腦源性神經營養因子（ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）、突觸素、突觸後密集區蛋白（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｅｎｓｉｔｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ９５，ＰＳＤ－９５）等多種影響大腦發育及大腦可塑性的營養因子或蛋白質。Ｓｕｄｏ等發現與對照組小鼠相比，無菌（ｇｅｒｍ ｆｒｅｅ，ＧＦ）小鼠大腦皮層和海馬中ＢＤＮＦ及Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受體２ａ亞基的表達量均明顯降低。此外，Ｈｅｉｊｔｚ等的研究結果顯示與無特定病原體（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｆｒｅｅ，ＳＰＦ）小鼠相比，無菌小鼠大腦前額皮質多個亞區域中突觸可塑性相關基因的ｍＲＮＡ表達量明顯降低，伴隨這些變化的是其下丘腦、杏仁核等區域中的ＢＤＮＦ的ｍＲＮＡ的表達也明顯降低。另一項研究發現給腸道慢性炎症小鼠餵食長雙歧桿菌後，其ＢＤＮＦ的ｍＲＮＡ水平均恢復正常。以上研究說明中樞神經系統的發育需要腸道菌群。ＢＤＮＦ是一種活躍的蛋白質，參與機體認知、情感行為等活動的多個方面，是神經元生長髮育及新神經元和突觸分化的啟動因子。此外，ＢＤＮＦ與人的情緒如焦慮等也有密切的關係。腸道菌群不僅可影響中樞神經系統的發育，越來越多的動物實驗證實其還能影響中樞神經系統的功能，表現在對個體情緒如焦慮等的影響。曠場實驗、明暗箱實驗及群居接觸實驗是行為藥理實驗中用於篩選和觀察抗焦慮藥物的可靠實驗方法。Ｃｌａｒｋｅ等研究發現與傳統小鼠相比較，無菌小鼠焦慮樣反應減弱，表現為明暗箱實驗中穿梭次數增加；恢復其腸道菌群后焦慮樣反應增強，表現為明暗箱實驗中穿梭次數減少。Ｃｒｕｍｅｙｒｏｌｌｅ－Ａｒｉａｓ等的研究結果也顯示在大鼠群居接觸實驗中，無菌大鼠在前兩分鐘時間內嗅同伴的時間明顯短於ＳＰＦ大鼠；同時在曠場實驗中，無菌大鼠在中央區域活動的次數減少，潛伏時間延長及在周邊區域活動的時間增加，這些指標都是焦慮的反映。此外，Ｒａｏ等的臨床研究也證實增加腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌的濃度可顯著改善慢性疲勞綜合徵及腸易激綜合徵患者的心情及焦慮症狀。以上結果說明缺乏腸道菌群的動物更容易產生焦慮情緒，且腸道細菌可改善焦慮情緒。腸道菌群影響中樞神經系統的功能可能是通過產生神經信號物質或者通過調節內分泌細胞激素的分泌實現的。Ｄｅｓｂｏｎｎｅｔ等的研究證實給大鼠口服雙歧桿菌後，其外周神經系統中５－羥基色氨酸濃度及大腦５－羥吲哚乙酸及苯乙酸的濃度均明顯高於對照組。此外，多種乳酸桿菌均可合成並釋放γ－氨基丁酸，影響下丘腦前部（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＡＨ）神經元的興奮性。付少麗等使用ＨＥ染色法對重型顱腦損傷小鼠腦組織病理形態學進行觀察，發現腸道細菌中的重要菌株———嗜酸乳桿菌對傷後小鼠腦組織神經細胞變性、壞死和水腫具有改善作用。但腸道菌群影響神經系統的具體機制有待進一步研究。
１．２ 腸道菌群對腸神經系統的影響 有“第二腦”之稱的腸神經系統控制著胃腸道的動力、局部血流等生理功能。腸神經系統的功能受黏膜屏障、中樞神經系統等多個因素的影響。近幾年，腸道菌群與腸神經系統結構功能的關係日益受到人們的關注。腸道菌群在腸神經系統的發育及成熟過程中發揮著重要作用。腸神經系統形成於胎兒時期，但此時還沒有發育成熟，出生後隨著腸道菌群的建立，加上時間等因素的影響，腸神經系統才逐漸發育成熟。早在１９６５年，Ｄｕｐｏｎｔ等就發現無菌大鼠腸肌間神經叢結構異常。後來ＭｃＶｅｙ Ｎｅｕｆｅｌｄ等也證實了這一觀點。Ｃｏｌｌｉｎｓ等通過對三種小鼠的小腸組織進行實驗，結果顯示與ＳＰＦ 小鼠及ＡＳＦ（ａｌｔｅｒｅｄ Ｓｃｈａｅｄｌｅｒ ｆｌｏｒａ，ＡＳＦ）小鼠相比，無菌小鼠空腸及迴腸肌間神經叢的網絡密度明顯減小，其肌間神經節中神經元的數量明顯減少而氮能神經元的比例卻顯著升高。但三種小鼠十二指腸肌間神經叢的形態結構、網絡密度及肌間神經節中神經元的數量均沒有顯著的差異。張索飛等研究發現嗜酸乳桿菌對重型顱腦損傷小鼠腸神經系統內乙酰膽酯酶陽性神經元及一氧化氮合酶陽性神經元具有顯著的保護和修復作用。另一項研究證實細菌代謝產物中的丁酸鹽也可顯著增加遠端結腸腸肌間神經叢乙酰膽鹼陽性神經元及一氧化氮合酶陽性神經元的數量。這些實驗數據均表明腸道菌群可影響腸神經系統的結構。此外，Ｋｕｎｚｅ等的實驗結果顯示腸道菌群可增加大鼠腸道神經元的興奮性，其給大鼠灌胃腸道細菌———羅伊乳桿菌９天后，大鼠結腸肌間神經叢ＡＨ 神經元被激活所需的閾值明顯降低，同時ＡＨ神經元動作電位數量增多，興奮性增強，推測其機制可能是通過抑制鈣依賴性鉀離子通道的開放，進而降低其慢後超極化電位。另一項類似的研究發現羅伊乳桿菌可以調節大鼠離體結腸神經依賴性節律複合物的幅度。以上研究結果表明腸道菌群可影響腸神經系統的結構和功能，且有實驗推測這可能是腸道菌群自身代謝產物在發揮作用，但具體的分子機制尚不明確。這些研究為我們進一步瞭解腸道菌群影響宿主神經系統的可能途徑提供了思路。
１．３ 腸道菌群對下丘腦－垂體－腎上腺軸的影響 下丘腦－垂體－腎上腺（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ，ＨＰＡ）軸是腦－腸軸的重要組成部分，參與機體的應激反應，在大腦與腸道的相互聯繫中發揮著重要作用。研究表明腸道菌群可影響ＨＰＡ 軸的功能。許多研究通過使用無菌小鼠動物模型證實腸道菌群在人體多種生理活動尤其是在機體應激反應中發揮重要作用。應激反應的特徵是ＨＰＡ軸被激活，血漿皮質酮分泌增多。研究發現腸道菌群可影響內分泌細胞激素如促腎上腺皮質激素釋放因子、腦腸肽等的分泌。Ｎｅｕｆｅｌｄ等的實驗結果顯示無菌小鼠血漿皮質酮的基線水平提高。另一項研究發現無菌小鼠下丘腦中促腎上腺皮質釋放因子的轉錄產物濃度明顯升高。而Ｇａｒｅａｕ等的研究證實乳酸桿菌可降低母嬰分離應激引起的新生大鼠血漿皮質酮的水平。以上實驗結果說明腸道細菌可影響內分泌細胞激素皮質酮的水平，調節ＨＰＡ 軸的反應強度。不同種類的細菌對ＨＰＡ 軸的影響是不同的。應激時無菌小鼠ＨＰＡ軸被過度激活，用ＳＰＦ小鼠的糞便對其腸道菌群重構３周後，過強的應激反應被恢復。而給無菌小鼠定植致病性大腸埃希菌則會增加應激時ＨＰＡ 軸的反應強度。此外，腸道菌群對ＨＰＡ軸的影響可能還存在時間依賴性。Ｓｕｄｏ等研究發現給無菌成年小鼠灌胃ＳＰＦ級小鼠的糞便後，其後代小鼠應激時ＨＰＡ 軸反應過強的情況消失，但只有在後代小鼠出生前早期給予干預才有效果，提示外來細菌進入腸道後可以發揮其生理功能，但其作用效果比較緩慢，推測其原因可能是外來細菌需要一定的時間定植於腸黏膜，然後才能發揮作用。
１．４ 腸道菌群對機體免疫功能的影響 腸道菌群可降解多種植物性多糖和其他食物，增加宿主的消化率，同時也為自己提供了穩定的營養供給。經過數百萬年的共同進化，腸道菌群除了可影響宿主的消化功能外，還可影響其他生理功能，尤其是對機體免疫功能的影響。大量研究已證實腸道菌群具有免疫調節作用，它們的一個重要功能就是通過競爭營養物質、調節宿主的免疫反應來抵禦外來病原菌及體內潛在致病菌的定植。腸道是人體最大的免疫器官，腸相關淋巴組織是機體免疫系統的重要組成部分，是機體免疫系統的第一道防線。研究發現腸道菌群可影響免疫系統如腸相關淋巴組織的發育。無菌小鼠腸相關淋巴組織中孤立淋巴濾泡不能發育成熟，且其腸上皮內分泌ＩｇＡ及ＣＤ８αβ的淋巴細胞數量減少。此外，腸道菌群對免疫細胞的生長髮育也有重要的影響。Ａｔａｒａｓｈｉ等的實驗結果顯示無菌小鼠結腸固有層調節性Ｔ細胞的數量明顯減少，說明外周誘導性調節Ｔ細胞的發育依賴於腸道菌群的存在。另一項研究發現抗生素處理過的無菌小鼠其輔助性Ｔ淋巴細胞１７ （Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７，Ｔｈ１７）的數量明顯減少，而梭狀芽孢桿菌中的分節絲狀菌可誘導Ｔｈ１７細胞的生成及分化。同時，Ｉｖａｎｏｖ等給無菌小鼠定植單個菌種後可使無菌小鼠的免疫系統形成完整的Ｔ細胞及Ｂ細胞抗原受體。臨床研究證實給重型顱腦損傷患者實施添加了金雙歧活菌製劑的腸內營養８ｄ後，其外周血ＣＤ３＋、ＣＤ４＋水平及ＣＤ４＋／ＣＤ８＋ 的比值明顯升高。腸道菌群除了影響免疫系統的發育及結構外，還可改變免疫系統的功能，如炎症因子或抗炎因子的合成及分泌。朱京慈研究團隊發現添加了金雙歧活菌製劑的早期腸內營養可顯著降低重型顱腦損傷患者血清中ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、Ｃ－反應蛋白水平，且對ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０等炎症因子的水平也有影響。Ｃｌａｒｋｅ等的研究結果顯示與正常小鼠相比，脂多糖刺激後無菌小鼠血液中ＴＮＦ－α的量明顯降低。而Ｓｕｄｏ等的研究發現大腸埃希菌可提高無菌小鼠血清中ＩＬ－１β及ＩＬ－６的濃度；口服雙歧桿菌後其血清中ＩＬ－６水平也升高，但ＩＬ－１β的濃度卻沒有變化。此外，Ｄｅｓｂｏｎｎｅｔ等還發現雙歧桿菌可降低大鼠血液中ＩＬ－１０的濃度。以上結果證實腸道細菌可改變宿主血清中炎症因子的水平，但同一細菌干預後不同種類炎症因子的變化趨勢卻不同，這說明腸道菌群不僅可影響機體免疫系統的結構及功能，且可能存在多條不同的途徑。
２ 腦－腸軸對腸道菌群的影響
腸道菌群參與機體多種生理功能的維持，可影響腦－腸軸這個神經－內分泌－免疫網絡的功能。反之，腦－腸軸功能的變化也會改變腸道菌群的構成。腦－腸軸主要通過激活機體的免疫系統來改變腸道菌群的結構。Ｂａｉｌｅｙ等研究證實母嬰分離應激可導致後代獼猴腸道乳酸桿菌的數量減少。同樣，最近一個研究通過變性梯度凝膠電泳對兩組大鼠的菌群結構進行分析，發現母嬰分離應激會改變子代大鼠腸道菌群的結構，伴隨腸道菌群結構變化的是子代大鼠體內皮質酮及炎症因子ＴＮＦ－α及ＩＦＮ－γ水平升高。另一項研究發現手術創傷應激刺激下神經內分泌系統產生的去甲腎上腺素、γ－氨基丁酸等多種激素均可誘發銅綠假單胞菌的毒力進而導致菌群失調，它們還可刺激致病性及非致病性大腸埃希菌的生長。此外，應激刺激還可改變腸道動力、腸黏膜通透性及某些激素和神經調質的釋放，這些因素均可直接或通過改變腸道微生態環境間接引起腸道菌群結構的變化。以上研究結果表明外界刺激（如應激）可引起腦－腸軸功能的變化，進而影響腸道菌群的結構，且這種作用不是單一的，腦－腸軸的各組分之間存在密切聯繫，外界刺激作用於其中一個組分時，其他環節的功能也會發生變化，共同影響腸道菌群的構成。
３ 展 望
隨著腸道基因組學、代謝組學、蛋白組學的不斷髮展，腸道菌群越來越受到重視，也成為近年來的研究重點。越來越多的研究證實腸道菌群在人體健康中發揮重要作用，使人們逐漸認識到機體的生理代謝不僅受其自身基因的控制，同時受到腸道菌群的調控。腦－腸軸是大腦與腸道相互聯繫的重要“橋樑”。腸道菌群和腦－腸軸可分別對胃腸道有調節作用，且兩者亦相互影響。研究證實腸道菌群可通過神經途徑（神經遞質）、免疫途徑（細胞因子）和神經內分泌途徑（激素）與腦－腸軸進行信息交流。但它們之間是如何通過神經、免疫、神經內分泌途徑相互聯繫的以及它們的相互影響對人體的健康發揮著怎樣的作用，需要進一步研究和探索。
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