作者：高冠斌，姚兵，李勇，李忠成，楊永良

複合型小細胞肺癌(C-SCLC)是小細胞肺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)成分相混合組成的癌。其中的NSCLC成分或為鱗狀細胞癌(SCC)、大細胞神經內分泌瘤(LCNEC)、腺癌，或者為纖維肉瘤、平滑肌瘤等，其成分常由一種或多種成分混合，現今NSCLC成分中以混合鱗癌為主。據報道，C-SCLC總的發生率(活檢+手術)佔SCLC的2%-24%。但是，也有研究報道稱，在手術切除的SCLC病理標本中有28%被證實為C-SCLC。

C-SCLC患者的臨床症狀及影像學特徵並無特異性，目前主要通過手術、纖維支氣管鏡、經皮肺穿刺術、轉移性淋巴結穿刺等方法獲取標本及免疫組化標誌物進行病理學診斷。當前國內外對於C-SCLC的治療方法並無明確指南，以下將對C-SCLC的診斷、治療及預後進行論述。

1.複合型C-SCLC的診斷

1.1 臨床診斷

SCLC在臨床表現中並無特異性，常見於中老年伴有長期吸菸史的男性，通常和長期暴露在菸草環境中存在一定聯繫，且此類患者中80%以上者吸菸指數達400及以上，此結果基本相符於SCLC關鍵致病因素結論。有學者在對150例C-SCLC患者統計發現，在發病總人數中男性的佔比在70%左右，中位發病年齡為60歲；在這些患者中，中央型肺癌佔比為80%左右，患者中80%發展至廣泛期(ED)。在臨床中，C-SCLC最常見的臨床症狀有咳嗽、呼吸困難、咯血、胸痛、發熱和乾咳，呼吸系統以外的症狀包括聲嘶、頭暈、反應遲鈍、進食梗阻、乏力、鎖骨上淋巴結腫大以及顏面部水腫等。

影像學上無特徵性表現，目前發現C-SCLC與鱗癌有更為緊密的組織聯繫和起源關係，且兩者均來源於鱗狀上皮細胞基底細胞層，發生部位一致，多表現為中央型團塊病灶，且合併縱隔、肺門多組淋巴結腫大，腫大淋巴結可壓迫縱隔內動脈、靜脈、食管、肺組織及周圍組織等重要器官，造成上腔靜脈阻塞、食管受壓和肺不張等表現，少部分患者的肺部病灶呈孤立結節或浸潤性改變，亦可合併伴有胸腔積液和心包積液。

1.3 病理學診斷

現今，臨床領域有多種途徑獲取病理標本，進而對C-SCLC加以確診。由於纖維支氣管鏡、經皮肺穿刺活檢等方法獲取樣本量較小且取材部位不易掌握，致使C-SCLC診斷率不高。同時在診斷率方面，相比屍檢以及手術檢驗方法，小樣本的病理取材診斷率明顯較低，易出現誤診。同時也有學者提出C-SCLC在小細胞肺癌中發病率為1%-2%，且臨床特徵和小細胞肺癌相似，有學者提出複合型小細胞癌是小細胞癌的亞型，而小細胞肺癌以中央型為多見，因此確診主要依靠氣管鏡檢查，但在臨床上依靠術前氣管鏡與手術病理標本確診的C-SCLC相比，氣管鏡診斷率明顯較低，且易出現誤診。由於術前活檢以及細胞學檢查所能提供的標本有限，現今認為影響C-SCLC發現的主要因素包括：樣本取材途徑、樣本數量、樣本大小、病理條件技術與樣本完整性。因此，小樣本上對C-SCLC病理診斷存在侷限性，易出現誤診及漏診，臨床上更多的是通過手術病理標本確診C-SCLC。

有學者對42例(53.8%)小細胞肺癌患者進行了術前病理學診斷，發現其中單純小細胞肺癌25例，低分化癌6例，鱗癌5例，壞死組織有4例，腺癌2例。而在手術切除的大樣本中經病理診斷後均證實為C-SCLC，其中在佔比方面佔據優勢的為SCLC併發大細胞神經內分泌癌，其次為小細胞肺癌合併鱗癌、小細胞肺癌合併腺癌及小細胞肺癌合併腺鱗癌。另一些學者在對287例SCLC患者進行了外科手術後發現，病理學診斷結果顯示其中78例為C-SCLC，佔比為27.2%，這些患者中，佔比方面佔據優勢的是SCLC+大細胞神經內分癌42例、SCLC+鱗癌18例、SCLC+腺癌10例以及SCLC+腺鱗癌8例。此結果相比先前混合鱗癌佔據優勢這一結果存在一定區別。

另一項研究中顯示在88例C-SCLC中女性、男性各為6例、82例；最低年齡為26歲，最高年齡為79歲，中位年齡為59歲；在吸菸指數上，71例為400年支及以上，剩餘17例則在400年支以下；在病理分型上，80例為SCLC+鱗癌，佔比為90.9%，5例為SCLC+腺癌，佔比為5.7%，3例為其他分型，這部分佔比達3.4%，這3例中2例為未分型，小細胞合併腺鱗癌1例。而另一項以170例SCLC患者為對象展開的回顧性分析研究結果顯示，其中患C-SCLC為10例，佔比接近5.9%，這些C-SCLC患者中5例為SCLC+鱗癌，3例為SCLC+大細胞癌，2例為SCLC+腺癌，印證了C-SCLC發生率並不高，也進一步凸顯了混合成分為鱗癌在C-SCLC中的佔比。在一篇文獻報道中提出，經對SCLC實施術後病理診斷，顯示C-SCLC佔比達12%-28%，但經組織活檢(或細胞學檢測)顯示其佔比只有8.6%。通過回顧性分析由術後病理診斷證實在C-SCLC的30例患者中，結果顯示：術前未經病理檢測確診的患者數量為14例，達46.7%佔比，這些患者中，術前所接受的檢測方法分別是CT引導下細針穿刺(n=5)、TBLB(n=9)。因此病理取材活檢標本的方法、大小、數目以及完整性等因素，在診斷髮病率較低的C-SCLC方面發揮著關鍵性作用。

在病理免疫組化(ICH)上，可主要通過下述標記物來標記SCLC：CD56、細胞增殖核抗原(Ki-67)Syn、嗜鉻粒蛋白A(CgA)、細胞角蛋白(CK)以及甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)等，這些標記物中，可用來標記神經內分泌腫瘤的有CD56、CgA與Syn。在病理層面，診斷神經內分泌腫瘤的標準為：除了應具備神經內分泌形態特徵，還應一類或一類以上神經內分泌標記物經準確檢測顯示陽性，同時顯示陽性的細胞量在腫瘤細胞總量中佔比應為10%及以上。

因此，就現有的病例資料來看，通過手術病理標本及免疫組化標誌物，複合型小細胞肺癌(C-SCLC)診斷率也隨之上升，且其主要混合成分為鱗癌與大細胞神經內分泌癌。這可能揭示了C-SCLC除了具有神經內分泌癌特徵外，可能存在與鱗狀上皮細胞基底細胞層某種聯繫。臨床上在治療療效欠佳的SCLC患者中，應當考慮存在鱗癌與大細胞神經內分泌癌的混合成分。

NCCN於2014年推薦把C-SCLC列入SCLC的分支中，然而當前還沒有就C-SCLC治療做出全面的分類說明。在治療C-SCLC方面更是無明確及統一的治療方案，目前對於C-SCLC的治療主要是以基於SCLC治療基礎上的綜合模式為主。

2.1 手術

在C-SCLC病例診斷與治療方面，外科手術所發揮的作用愈加凸顯。針對發展至腫瘤Ⅰ-Ⅱ期、無淋巴結(Tumor 1-2，Node 0，T1-2N0)轉移的侷限期，同時對手術具備耐受性的SCLC患者，治療方案主要為肺葉切除術+縱膈淋巴結、肺門部位系統性淋巴清掃術。導致手術療法無效的原因主要是術後發生遠端轉移，可見，在治療SCLC方僅採取手術療法無法獲得理想療效。在進行手術治療後，需結合應用化療，進行化學輔助治療可選擇依託泊苷聯合順鉑(EP)方案，也可選擇依託泊苷聯合卡鉑(EC)方案，通過化療來輔助手術療法具備高度必要性，同時，通過此項輔助療法的實施，可使C-SCLC患者預後提升。針對術後淋巴結(Node 1-2，N1-2)轉移患者，建議在術後輔助實施放療治療，其中可選擇的治療方案有預防性腦放療(PCI)。針對複合型小細胞癌I期、Ⅱ期以及Ⅲa期患者，上海交通大學附屬胸科醫院分別採取常規術後輔助化療、術後常規輔助化療+胸部放療、術後常規輔助化療+胸部放療+PCI。表明在目前分期較早的C-SCLC中，手術治療逐漸受到重視，在聯合輔助化療提升患者預後的同時，胸部、顱腦等部位聯合放射治療方案也逐漸成為治療常規。

2.2 化療和放療

基於美國東部腫瘤協作組(ECOG)標準判斷呈活動狀態、高於T1-2N0且PS評分是0-2分的LD患者，所應用的主要療法是化療+放療(兩者或同步實施，或序貫實施)，其中的化療可選擇EP方案，也可選擇EC方案。針對腫瘤已完全緩解(CR)或局部緩解(PR)患者，建議採取PCI治療。針對PS評分是3-4分的LD患者，所應用的療法以化療、對症支持療法為主。

在一項Ⅲ期臨床試驗結果表明，針對侷限期SCLC患者，採取EP+胸部照射治療方案，實現了56%的兩年生存率，同時將胸部照射劑量確定為45 Gy(每次1.5 Gy，bid)，也可調整為66 Gy(每次2 Gy，qd)，胸部照射治療在進行第一次化療的3周內開始實施。受到血腦屏障的影響，在治療顱內腫瘤細胞方面，抗腫瘤藥物存在顯著侷限性。所以，現今對於頭顱MRI檢測未見確切顱內轉移灶侷限期SCLC患者推薦採取PCI治療，以期能夠對現今檢查方法不能發現的微轉移灶施以作用。有研究顯示在化療方案中用洛鉑取代順鉑，可使胃腸道反應下降，然而卻發現，此療法的應用同時可導致血液毒性加大。日本臨床腫瘤研究協會所進行的某項研究結果表明，在生存率方面，相比EP方案，IP(伊立替康+順鉑)方案存在明顯優勢，然而美國研究人員HANNA等所開展的同類研究所得結果與上述結論存在區別，在中位生存期指標上，EP方案是10.2個月，IP方案則是9.3個月；在1年生存率指標上，前者為36%，後者是35%。經過對比分析，可發現在上述兩項指標上，兩類方案不存在明顯差別。此外，2013年，通過一項針對LD-SCLC患者所進行Ⅱ期臨床實驗，KELLY等發現，相比IP方案，EC方案在中位生存期以及兩年生存率兩項指標上均未表現出明顯區別。可見，早期的C-SCLC的治療方案也以EP方案和EC方案為主要治療模式，但就現有病例資料來看，早期聯合行胸部、顱內放射治療，患者可在生存率上獲益。同時IP方案在C-SCLC患者生存率上獲益尚存爭議，需要更多的樣本去證實。

對於ED患者，基於鉑類所進行的聯合化療方案為ES-SCLC患者剛開始治療時所應用的療法，此類聯合化療方案中，應用率最高的為EP方案。此外，臨床領域也廣泛用到CE方案，即由CBP來取代EP方案中的DDP。經Meta分析，ROSSI發現，在有效率、無進展生存時間以及總生存三項指標上，對比分析DDP與CBP，未見明顯區別(P>0.05)。所以，在美國，由於在有效率指標上表現更為突出，侷限期(LS-SCLC，指TNM分期為Ⅰ-Ⅲ期)患者常給予採用EP方案治療；而廣泛期(ES-SCLC，即TNM分期為Ⅳ期)，同時腫瘤主要發生在肺結節或體積過大，對放療無法耐受患者，應選擇CE方案，因為該方案在消化道、腎毒性等方面反應較輕。目前，IP方案已成為ES-SCLC患者一線化療方案的另一個選擇，而對於達到CR或PR的患者可行胸部放療和PCI。某些隨機Ⅲ期臨床試驗結果顯示，對於SCLC患者，在兩年生存率指標上，於化療後實施胸部放療治療，相較於化療後沒有實施胸部放療者明顯上升。基於化療的聯合療法中，對於化療，P-SCLC患者所表現的敏感度較高，可實現60%-80%的治療有效率。而經由臨床觀察，證實在對化療的應答率方面，相比P-SCLC，C-SCLC較低，後者只有40%-50%的有效率，導致此結果的原因可能為與其中混合了NSCLC成分有關。因此在分期較晚的C-SCLC中，主要治療方法仍為EP及EC方案，而其中複合型小細胞肺癌(C-SCLC)對於EP及EC方案治療的敏感度要高於單純小細胞肺癌(P-SCLC)，且當腫瘤組織較大及患者的消化道功能及腎功能欠佳時，優先考慮治療方法為EC方案。同時，在基於化療的基礎上聯合胸部放療的患者在生存率上可獲益。

在某項針對病理確診患C-SCLC的62例患者採取三藥聯合療法所進行的研究中，就紫杉醇+卡鉑(或順鉑)+依託泊苷聯合療法以及卡鉑(或順鉑)+依託泊苷聯合療法進行對比分析，發現在有效率上，三藥聯合以及兩藥聯合分別為90%、53%，前者高於後者，兩類療法存在顯著差別。在疾病控制率(DCR)指標上，前者為100%，後者為86%，在此項指標上兩類療法未見明顯差別。然而在不良反應與骨髓抑制方面，三藥聯合療法也更為嚴重。側面表明，採用EP/EC方案可能無法獲得最為滿意的臨床療效，但依然應通過大樣本數據研究加以證實。另外，就局部晚期患者來說，放療能夠使Ⅲa期或Ⅲb期局部晚期、術後陽性淋巴結在4個以上或淋巴結呈陽性患者的OS(總生存期)顯著提升。因此C-SCLC患者在紫杉醇+卡鉑(或順鉑)+依託泊苷聯合療法上較目前的主要治療方案EP有效率更高，但骨髓抑制也更為嚴重。這可能與在C-SCLC當中最常見的混合成分之一的鱗癌成分相關。

2.3 靶向療法以及免疫療法

這些年，隨著精準醫療模式的提出，腫瘤的靶向療法被當作研究主流，然而和NSCLC靶向療法若干次進行臨床指南修改不同，SCLC的靶向療法相關研究現今還沒有實現一定收穫，在研究C-SCLC方面更是收穫甚微。先前僅圍繞1例SCLC+腺癌類型的C-SCLC所進行的相關研究，發現了EGFR基因突變表現，對此例患者實行化療+埃克替尼靶向療法，實現了較為滿意的臨床療效。

目前SCLC免疫治療中關於免疫檢查點抑制劑是目前最具有研究前景及臨床治療意義的，其他還包括細胞因子療法、腫瘤疫苗等。某項針對164例SCLC患者所進行的Ⅱ期隨機臨床試驗中，終點指標為生存期，就化療+INF-α、化療+INF-α+INF-β、化療+INF-β這三類聯合療法與單一化療方案展開對比分析，結果顯示，在生存期指標上，4組不存在明顯差別；然而通過對聯合療法中的3個亞組進行對比分析，證實對於侷限期SCLC患者而言，採取化療+INF-α療法在臨床方面能夠獲益。通過對29例Ⅰ/Ⅱ期ES-SCLC患者進行臨床研究，發現，這些患者中57%於接受化療+p53腫瘤疫苗注射療法後出現了p53特異性免疫反應，進而可推測此聯合治療方案存在使SCLC患者受益的可能性。因此在ES-SCLC患者中，化療+INF-α可能在臨床方面獲益。而化療+p53腫瘤疫苗注射療法使C-SCLC患者的獲益性尚需要更多的樣本去證實。

在現今SCLC免疫治療領域免疫檢查點抑制劑相關探究方面，研究重點放在了CTLA-4以及PD-1/PD-L1這兩類抑制劑上。Ipilimumab屬於一類CT-LA-4抑制劑，結合CTLA-4增強T細胞抗癌活性。某項Ⅰ/Ⅱ臨床試驗結果顯示，對於SCLC復發患者，採取ipilimumab聯合nivolumab療法，能夠使患者生存期、PFS獲得顯著改善。Pembrolizumab以及Niv-olumab均屬於PD-1抑制劑。針對216例難治性ES-SCLC患者所進行的臨床試驗(2016年)結果顯示，在SCLC生存率上，相比單一nivolumab療法，nivolum-ab聯合ipilimumab療法提高了1年生存率。某些針對Ⅰb期KEYNOTE-028患者所進行研究發現，對PD-L1陽性表現的24例SCLC患者實施pembrolizumab療法，結果顯示生存期達9.8個月，採用PFS療法，則為1.9個月生存期，然而前一療法中，24例患者均發生了包括腸出血、咳嗽、結腸炎、乏力等在內的不良反應。NCCN指南2017年第1版已將Nivolumab聯合Ipilim-umab作為復發SCLC治療推薦方案之一。但是對於C-SCLC並未提及，因此在S-SCLC的靶向治療領域，更多的是去探索未知領域。

3.複合型C-SCLC預後

目前，對於C-SCLC預後尚缺乏大量樣本研究報告，就現有資料來看，C-SCLC和P-SCLC同為SCLC的亞型，但兩者具有不同的預後特點，且C-SCLC較P-SCLC更為少見。在不同的臨床分期、病理分期、NSCLC成分、手術切緣、轉移淋巴結個數及術後是否行輔助治療等均是影響預後的因素。且吸菸、較晚的TNM分期、手術切緣陽性和轉移性淋巴結＞4個是預後不良因素，與P-SCLC相比預後明顯不佳。在一項研究中顯示58例C-SCLC患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年OS率分別為100.0%、61.4%、38.5%和12.5%，全組中位OS為22.7個月，複合鱗癌患者預後相對較好，而大細胞成分混合C-SCLC患者預後最差。

4.目前複合型C-SCLC診斷及治療方法存在的問題

C-SCLC的發病率遠低於純小細胞肺癌P-SCLC，其原因可能是：(1)術前活檢或細胞學檢查所能提供的標本有限；(2)目前廣泛認為手術治療SCLC療效不佳，致使接受手術切除的SCLC患者數量有限。現今EC/EP療法依然為C-SCLC的第一選擇，同時為實現最滿意臨床療效的一線療法，IP療法是否可作為ES-SCLC患者一線化療方案有待進一步研究。三藥(紫杉醇+卡鉑或順鉑+依託泊苷)聯合方案在C-SCLC治療方面的應用尚需要加以深入驗證。現今大力推薦在採取化療的前提下，聯合其他療法(包括手術、免疫綜合治療、靶向療法、放療)為C-SCLC患者所應採取的主要治療方案，然而非常遺憾的是絕大多數患者均會復發。

複合型小細胞肺癌可通過大樣本病理標本及免疫組化技術提高診斷率。在治療層面，目前對於早期(T1-2N0M0)C-SCLC主要治療為手術治療聯合放、化療，術後聯合輔助化療及放療患者在生存率上獲益。對於高於T1-2N0的患者主要治療化療+放療，標準化療方案為EP及EC，IP方案及紫杉醇+卡鉑(或順鉑)+依託泊苷三藥在治療C-SCLC上獲益尚需更大的臨床樣本證實。C-SCLC在靶向療法及免疫療法上尚無重大進展，化療+INF-α療法在臨床方面能夠獲益，而化療+p53腫瘤疫苗注射療法使患者獲益尚需進一步驗證。因此，在臨床中應當重視大樣本對診斷C-SCLC的重要性，同時在治療過程中應當重視鱗癌及大細胞神經內分泌癌混合成分，並儘早行放射治療，以提高患者生存率。同時靶向治療及免疫治療仍是未來值得探索的研究方向。

節選自：海南醫學2019年9月第30卷第17期

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