清兵入關建立大清王朝後，水西安氏歸降了清王朝，安坤被任命為貴州宣慰使。同時伴隨的是吳三桂入主西南，這將統治一千三百七十多年的水西安氏送上了末路。從入主西南第一天起，吳三桂就認定了水西“在滇為咽喉，在蜀為門戶，若於黔則腹心之蠱毒也”，是他今後稱霸天下必爭的地盤，他必須吃下。
一、吳三桂發起對水西的戰爭的背景
吳三桂獻關降清，原本就是被逼無奈，從滿清入關後就背上了賣國賊的罵名。實際上吳三桂無時無刻不想反清，但要反清，就要先在西南坐穩了，而水西以及西南彝族諸部，自然就成了吳三桂的絆腳石。想要坐穩西南，就必須的把這些絆腳石統統清理乾淨，首當其衝的，就是有近百萬彝民的水西了。
據說吳三桂滅水西還有另一個原因，那就是安坤的愛妾隴氏。隴氏“極有姿色，美而體香”，吳三桂見之，念念不忘，想據為己有。
吳三桂之所以一定要滅水西，說白了就是要保證在西南的絕對統治，以便日後反清。因為水西土司之所以能延續1500年，就是因為始終歸順中原王朝，而在明滅元、清滅明的過程中，水西都替中原王朝立下過汗馬功勞。如果康熙要平定西南，必然會利用水西的力量來平亂，吳三桂滅水西，一是為了穩定西南統治，二是防止康熙用水西來打自己。
二、戰爭的經過
公元1664年，吳三桂以安坤謀逆反清為由，發起了對水西的戰爭。三月，吳三桂率二萬大軍與十萬水西兵決戰於果勇底（今貴州織金縣）。安坤率軍佯敗引吳軍掩殺而截其後路，將吳軍圍困於果勇底，並斷其糧草。吳三桂兩萬大軍被圍果勇底二月有餘，只可惜安坤聽信了被吳三桂收買的手下大將叉戛那的奸計，對漢軍只圍不攻，錯失最好戰機。吳三桂因為援軍糧草到達而元氣恢復，三路大軍內外夾擊水西軍。安坤的優柔寡斷竟使十萬水西軍陷於失敗，全軍覆沒。安坤被吳三桂俘獲殺死。
吳三桂開始對水西為時三年野蠻而殘酷的種族滅絕性屠殺，“凡經過處步步肅清”“以炮擊之，焚其村寨，掠擄燒殺”。連清政府也感慨“水西剿絕，無可追徵”，在平吳三桂之亂後很長時間不對水西地區進行賦稅徵納。據方誌所載：在水西居住了上千年的水西彝民，時剩三十八戶。
不得不提及的是吳三桂所垂涎三尺的彝家美人隴氏，果勇底之戰失利後，隴氏組織殘部潛入深山，不斷襲擊吳三桂部，讓吳三桂非常頭痛，不得不對這個曾經他非常想得到的女人下達了必殺令。隴氏最後在與吳三桂部作戰中被圍遇難。
在今天的貴州畢節和六盤水等地，當人們提到吳三桂時，除了會想起引清兵入關外，還會想起一段傷痛史，那就是吳三桂剿滅了在這個地方存在1500年的彝族土司王國——水西。康熙三年（1664年）吳三桂以看上水西宣慰使安坤的小妾為名向其索要，實際上是為了逼水西造反。安坤難以接受此等羞辱，於是聯合烏撒土司安重聖，又招募明朝舊將皮熊與吳三桂一決雌雄。嗜血成性的吳三桂終於等來了這個機會。他聯合四川總兵劉之復和貴州提督李本深聯合會剿，在吳三桂差點被困死的時候，清兵援兵及時趕到。慘烈的剿殺之後，這個在這偏安一隅生存了一千多年的水西政權就此覆滅。之後水西宣慰司被廢，改設大定(今大方)、黔西(原水西)、平遠(今織金)、威寧(原烏撒)四府，將水西一分為四。雖然在後來吳三桂反清的時候，安坤遺腹子安聖祖得彝族各部支持，在威寧起兵，助清兵平叛，先後收復大定、黔西等地，安聖祖得復任水西宣慰使，但康熙三十七年（1698年），安聖祖病死，安勝祖沒有子嗣，清政府乘機改土歸流。至此，結束了水西彝族土司在黔西北的統治。
“ 康熙三年(1664年)三月，吳三桂東出渡那巴橋，越菁經松樹坪，至果勇底而營。將兵二萬四千人出戰，而夷卒有10萬，戰不利，以大炮轟之，夷人進散，始還營”。後安坤率軍佯敗引吳軍掩殺而截其後路，將吳軍圍困於果勇底，並斷其糧草。一場決定水西文明存亡的大戰就要開始。以安坤憑藉四周山險，熟知地形，數倍於絕糧之敵，即使吳三桂勇徵善戰、兵器精良也必敗無疑。安坤手下的大將叉戛那被吳三桂許願收買後，勸阻安坤放棄了諸將“乘其睏乏，急擊之”的主張，轉而聽從了他的奸計：“漢兵已飢，行自斃，庸擊也”。水西大軍只圍不戰達二月之久，安坤的當斷不斷、優柔寡斷竟使10萬水西軍陷於血泊，幾乎全軍覆沒。這是安坤不善識人的悲劇，更是水西文明走向消亡的悲劇。
千鈞一髮之際，清兵援軍到了，轉危為安的吳三桂乘勢追擊，安坤、皮熊兵敗如山倒，四處逃命。這是一場浩劫，比水西曆史上的任何一次劫難都更慘烈。安坤的死更是悲壯。清兵窮追不捨，安坤帶九人倉皇逃命於水西、烏蒙、烏撒等地，最後在大方的九里箐陷入窮途末路。首先被俘的七名水西兵士都堅稱自己就是安坤，從容就刑，安坤與最後二名隨從投巖自盡。隨從死了，他卻被樹枝掛在懸崖半壁，多費些磨難才被處死。
三、戰爭的影響
吳三桂發起對水西的戰爭，結束了統治貴州水西一千三百七十多年的土司制度。
這場歷時十七年（從天啟元年到崇禎七年）波及川、黔兩省的少數民族地方勢力兵變，不折不扣的是大明帝國最後一塊落井石。
其實，長期以來，貴州四川一帶的少數民族勢力與中原政府的關係還是比較和睦的。歷朝歷代統治者對該地區都採取了比較寬鬆的民族政策，所以大規模的戰事和叛亂極少。但在明末，該地區卻連接發生了播州楊應龍之亂（萬曆朝三大戰事之一）和奢、安之亂，不能不說與明政府從立朝開始就想把西南眾少數民族地區納入直接統治、力倡改土歸流的高壓方針有關。加之後期的吏治腐敗和大漢族思想抬頭，使得原本溫馴的西南土司們，在大明帝國最危難的時候，群集而起，向大明帝國投去了最後的一塊落井石。
在貴州的歷史上，夜郎和水西的故事幾乎盡人皆知，但夜郎古國在西漢以後就莫名其妙的消失了，夜郎古國的具體位置，至今仍是個難解之謎。而水西的歷史始於三國時期的漢後主建興三年(公元225年)，終於結束於清康熙三十七年（1698年），期間經歷了將近1500年的歷史。
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