清兵入关建立大清王朝后，水西安氏归降了清王朝，安坤被任命为贵州宣慰使。同时伴随的是吴三桂入主西南，这将统治一千三百七十多年的水西安氏送上了末路。从入主西南第一天起，吴三桂就认定了水西“在滇为咽喉，在蜀为门户，若于黔则腹心之蛊毒也”，是他今后称霸天下必争的地盘，他必须吃下。
一、吴三桂发起对水西的战争的背景
吴三桂献关降清，原本就是被逼无奈，从满清入关后就背上了卖国贼的骂名。实际上吴三桂无时无刻不想反清，但要反清，就要先在西南坐稳了，而水西以及西南彝族诸部，自然就成了吴三桂的绊脚石。想要坐稳西南，就必须的把这些绊脚石统统清理干净，首当其冲的，就是有近百万彝民的水西了。
据说吴三桂灭水西还有另一个原因，那就是安坤的爱妾陇氏。陇氏“极有姿色，美而体香”，吴三桂见之，念念不忘，想据为己有。
吴三桂之所以一定要灭水西，说白了就是要保证在西南的绝对统治，以便日后反清。因为水西土司之所以能延续1500年，就是因为始终归顺中原王朝，而在明灭元、清灭明的过程中，水西都替中原王朝立下过汗马功劳。如果康熙要平定西南，必然会利用水西的力量来平乱，吴三桂灭水西，一是为了稳定西南统治，二是防止康熙用水西来打自己。
二、战争的经过
公元1664年，吴三桂以安坤谋逆反清为由，发起了对水西的战争。三月，吴三桂率二万大军与十万水西兵决战于果勇底（今贵州织金县）。安坤率军佯败引吴军掩杀而截其后路，将吴军围困于果勇底，并断其粮草。吴三桂两万大军被围果勇底二月有余，只可惜安坤听信了被吴三桂收买的手下大将叉戛那的奸计，对汉军只围不攻，错失最好战机。吴三桂因为援军粮草到达而元气恢复，三路大军内外夹击水西军。安坤的优柔寡断竟使十万水西军陷于失败，全军覆没。安坤被吴三桂俘获杀死。
吴三桂开始对水西为时三年野蛮而残酷的种族灭绝性屠杀，“凡经过处步步肃清”“以炮击之，焚其村寨，掠掳烧杀”。连清政府也感慨“水西剿绝，无可追征”，在平吴三桂之乱后很长时间不对水西地区进行赋税征纳。据方志所载：在水西居住了上千年的水西彝民，时剩三十八户。
不得不提及的是吴三桂所垂涎三尺的彝家美人陇氏，果勇底之战失利后，陇氏组织残部潜入深山，不断袭击吴三桂部，让吴三桂非常头痛，不得不对这个曾经他非常想得到的女人下达了必杀令。陇氏最后在与吴三桂部作战中被围遇难。
在今天的贵州毕节和六盘水等地，当人们提到吴三桂时，除了会想起引清兵入关外，还会想起一段伤痛史，那就是吴三桂剿灭了在这个地方存在1500年的彝族土司王国——水西。康熙三年（1664年）吴三桂以看上水西宣慰使安坤的小妾为名向其索要，实际上是为了逼水西造反。安坤难以接受此等羞辱，于是联合乌撒土司安重圣，又招募明朝旧将皮熊与吴三桂一决雌雄。嗜血成性的吴三桂终于等来了这个机会。他联合四川总兵刘之复和贵州提督李本深联合会剿，在吴三桂差点被困死的时候，清兵援兵及时赶到。惨烈的剿杀之后，这个在这偏安一隅生存了一千多年的水西政权就此覆灭。之后水西宣慰司被废，改设大定(今大方)、黔西(原水西)、平远(今织金)、威宁(原乌撒)四府，将水西一分为四。虽然在后来吴三桂反清的时候，安坤遗腹子安圣祖得彝族各部支持，在威宁起兵，助清兵平叛，先后收复大定、黔西等地，安圣祖得复任水西宣慰使，但康熙三十七年（1698年），安圣祖病死，安胜祖没有子嗣，清政府乘机改土归流。至此，结束了水西彝族土司在黔西北的统治。
“ 康熙三年(1664年)三月，吴三桂东出渡那巴桥，越菁经松树坪，至果勇底而营。将兵二万四千人出战，而夷卒有10万，战不利，以大炮轰之，夷人进散，始还营”。后安坤率军佯败引吴军掩杀而截其后路，将吴军围困于果勇底，并断其粮草。一场决定水西文明存亡的大战就要开始。以安坤凭借四周山险，熟知地形，数倍于绝粮之敌，即使吴三桂勇征善战、兵器精良也必败无疑。安坤手下的大将叉戛那被吴三桂许愿收买后，劝阻安坤放弃了诸将“乘其困乏，急击之”的主张，转而听从了他的奸计：“汉兵已饥，行自毙，庸击也”。水西大军只围不战达二月之久，安坤的当断不断、优柔寡断竟使10万水西军陷于血泊，几乎全军覆没。这是安坤不善识人的悲剧，更是水西文明走向消亡的悲剧。
千钧一发之际，清兵援军到了，转危为安的吴三桂乘势追击，安坤、皮熊兵败如山倒，四处逃命。这是一场浩劫，比水西历史上的任何一次劫难都更惨烈。安坤的死更是悲壮。清兵穷追不舍，安坤带九人仓皇逃命于水西、乌蒙、乌撒等地，最后在大方的九里箐陷入穷途末路。首先被俘的七名水西兵士都坚称自己就是安坤，从容就刑，安坤与最后二名随从投岩自尽。随从死了，他却被树枝挂在悬崖半壁，多费些磨难才被处死。
三、战争的影响
吴三桂发起对水西的战争，结束了统治贵州水西一千三百七十多年的土司制度。
这场历时十七年（从天启元年到崇祯七年）波及川、黔两省的少数民族地方势力兵变，不折不扣的是大明帝国最后一块落井石。
其实，长期以来，贵州四川一带的少数民族势力与中原政府的关系还是比较和睦的。历朝历代统治者对该地区都采取了比较宽松的民族政策，所以大规模的战事和叛乱极少。但在明末，该地区却连接发生了播州杨应龙之乱（万历朝三大战事之一）和奢、安之乱，不能不说与明政府从立朝开始就想把西南众少数民族地区纳入直接统治、力倡改土归流的高压方针有关。加之后期的吏治腐败和大汉族思想抬头，使得原本温驯的西南土司们，在大明帝国最危难的时候，群集而起，向大明帝国投去了最后的一块落井石。
在贵州的历史上，夜郎和水西的故事几乎尽人皆知，但夜郎古国在西汉以后就莫名其妙的消失了，夜郎古国的具体位置，至今仍是个难解之谜。而水西的历史始于三国时期的汉后主建兴三年(公元225年)，终于结束于清康熙三十七年（1698年），期间经历了将近1500年的历史。
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