無論從臨床研究、轉化研究抑或臨床實踐，免疫治療（IO ，immuno-oncology）已成為徹底顛覆傳統治療手段的抗腫瘤治療策略。本屆ASCO年會中，IO治療在肺癌、黑色素瘤等療效優勢瘤種繼續大放異彩，捷報頻頻。同時新藥物研發、療效相關標誌物探討、聯合治療模式、療效評價等都是2018 ASCO的重頭戲。在Hall D2的教育專場（immunotherapy biomarkers，beyond PD-L1）以及口頭報告專場（developmental therapeutics-Immunotherapy）場場爆滿一座難求，特別是在研新藥雖然多處於I期階段，但許多創新性理念得到與會專家的關注，期待突破。
張小田教授
北京大學腫瘤醫院國際合作交流部副主任，內科教研室常務副主任
CSCO青年專家委員會主任委員
中國抗癌協會胃癌專業委員會青年委員 副主任委員
中國抗癌協會腫瘤營養治療與支持委員會委員 秘書長 化療營養學組 組長
中國臨床腫瘤學會腫瘤營養治療專家委員會委員
中國醫師協會循證醫學專業委員會營養學組組員
中國臨床腫瘤學會執行委員會委員
中國老年學會老年腫瘤專業委員會胃腸分委會常務委員
中華醫學會臨床流行病學分會第六屆委員會循證醫學學組委員
Abstract 3000: ICONIC study（ICOS激動劑）
JTX-2011是首個作用於ICOS（Inducible CO-Stimulator of T cells）的IgG1抗體，是一種ICOS激動劑。ICOS表達於T細胞並與Ipilimumab療效較好相關，轉移性黑色素瘤經Ipi治療後，ICOS可以表達上調，ICOS陽性者與陰性者OS分別為20個月對比8.1個月，因此ICOS可作為聯合治療的理想靶點。JTX-2011與ICOS結合後，激活並促進T效應細胞的增殖，同時選擇性減少了腫瘤內Treg細胞。
ICONIC 1/2期臨床研究的兩個隊列（單藥組，及聯合Nivolumab組）除探索安全性及RP2D外，在探索性研究終點中，也關注了外周血基因印跡及免疫細胞亞群，在組織學標本中探討ICOS表達以及基因印跡是否可以作為療效預測標誌物。在2期研究中富集了ICOS高表達腫瘤（NSCLC、胃癌、頭頸部鱗癌，及其他實體瘤，如有FDA批准的抗PD1治療適應症，需在抗PD1治療失敗後方可入組）。最終1期和2期分別入組40例及27例患者，研究確定了JTX-2011的給藥劑量為0.3mg／kg（單藥及Nivo聯合劑量），在1/2期研究中均顯示了良好的安全性。單藥組總體疾病控制率（DCR）為25%（1期）及19%（2期），聯合Nivo組的DCR分別為29%（1期）及32%（2期）。研究同時發現，組織學ICOS高表達，外周血新出現ICOS hi CD4+ T細胞是預後較好的標誌物。在2例晚期胃癌多線治療後的患者獲得了明顯的腫瘤退縮，疾病控制分別大於8.5個月及11個月。後續研究將納入與ipilimumab的聯合治療，以及確認上述療效預測標誌物的價值。
Abstract 3001: varlilumab（抗CD27激動劑抗體）
CD27是TNF受體超家族成員之一，持續表達於多數T細胞，部分B細胞亞群及NK細胞，CD27激活可通過多種途徑活化T細胞並促進其增殖。前期體外研究發現其聯合抗PD-（L）1治療後，T細胞的活性及數量均明顯增加，且在淋巴瘤動物模型中顯示了協同抗腫瘤作用。
本研究亦為1/2期臨床研究，為Varli與Nivo聯合給藥，1期階段納入多種實體瘤，探索劑量，2期階段納入18例結直腸癌及54例卵巢癌，其中結直腸癌納入標準為所有化療藥物及靶向藥物均失敗者。總體ORR為5%，DCR為19-20%；其中一例結直腸癌患者獲得了95%的腫瘤退縮，PFS為35個月以上，其生物學特點為MSI-high及高腫瘤突變負荷。收集並分析外周血標本顯示，多數患者治療後Treg明顯下降，趨化因子CCL2、CCL4及CXCL9等顯著上升；患者基線標本檢測顯示多為PDL1陰性或TILs陰性，但60%的卵巢癌患者治療後再次檢測顯示PDL1和CD8Tils明顯上升，且與療效相關。治療前後PDL1和CD8表達變化是本研究非常特殊的一個發現，後續將探討這種轉變的預測標誌物。
Abstract 3002: Hu5F9-G4（抗CD47單抗）
CD47是細胞表面一種重要的“自我”標誌物，是調節巨噬細胞吞噬作用的重要信號，年輕紅細胞表面高表達CD47，而衰老紅細胞表面CD47表達下調，因此後者被巨噬細胞清除。多種腫瘤細胞表面高表達CD47，因此向免疫系統發出“don't eat me”的信號。
5F9是靶向於CD47的人源化IgG4單抗，與T細胞的免疫檢查點拮抗劑作用相似，解除了失活體內免疫系統的抑制，在臨床前研究顯示其單藥或與ICIs聯合對多種惡性腫瘤有明顯的抗腫瘤作用。在該項I期臨床研究中，共納入62例患者，確定RP2Ds為1mg／kg（d1）及後續30mg／kg（qW）。由於對紅細胞破壞的影響，5F9首劑量僅為1mg／kg，僅有1/2級短暫急性貧血，13例卵巢癌患者中有2例有效且疾病控制長達23及41周以上，目前在卵巢癌中進行擴展研究。13例多線治療後結直腸癌患者中有6例獲得疾病穩定，中位PFS為18周，後續研究將聯合PDL1單抗進行探索。
上述3個藥物中，前兩者旨在激活T細胞並促進增殖，後者為解除免疫抑制，作用機制各有不同，但都有與現有ICIs聯合的理論機制，無論是單藥或聯合治療均值得期待。從優效人群篩選來看，獲益人群均具有明顯免疫特點或分子生物學特點，如ICOS等相關標誌物表達、外周血免疫細胞亞群改變、PDL1／CD8表達上調等；從治療獲益看，腫瘤退縮往往伴隨非常長的疾病控制時間，這也是免疫治療真正獲益人群的特點。我們一方面要篩選出這類人群，同時還應該對其進行細緻管理，包括免疫治療持續時間、起始時機、聯合治療方式等。
在本專場中，還包括3項細胞免疫治療的報告，B細胞淋巴瘤的Axi-cel（抗CD19 CART）、HPV相關疾病的HPV-Tils輸注、黏液／圓細胞脂肪肉瘤的NY-ESO-1c259 TCR，也在I期研究中積累了安全性和療效探索的數據，相信在未來的2期或3期研究中會有所斬獲。
總之，在胃腸道腫瘤如胃癌中，化療藥物的療效已達平臺，抗her2及非Her2靶點的探索也面臨瓶頸，上述在研新藥從不同角度探索不同機制，特別是ICOS激動劑在胃癌患者的初步療效令人期待，期望未來能夠在III期研究中得以驗證。
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