在癌症治療領域，免疫療法的出現是毫無爭議的“突破性進展”。現在大多數的免疫療法都把目光聚焦於適應性免疫應答，也就是T細胞上，當然，T細胞也很爭氣，不管是CAR-T還是以PD-1/PD-L1為首的免疫檢查點抑制劑，效果都很好。
不過癌細胞的一大特點就是狡猾，總是能想出各種方法躲避T細胞的識別和追殺。不過在我們的免疫系統中，也不是隻有T細胞才能殺死癌細胞，在先天性免疫應答中發揮主要作用的自然殺傷（NK）細胞也有這個能力，而且是優先於T細胞起效的。
先天性免疫應答是免疫系統的第一道防線，它不需要複雜的抗原提呈過程，而且不具有特異性，所以相對於T細胞來說，NK細胞的殺傷見效更快，對非正常細胞的打擊面更廣。那麼，由NK細胞介導的免疫療法，要不要了解一下？
在不久前的《科學》雜誌上，隸屬於哈佛大學醫學院的Dana-Farber癌症研究所的研究人員篩選出了一種單克隆抗體，它增強了NK細胞對癌細胞的識別和殺傷能力[1]。用同期刊登的評論文章《NK細胞加入了抗癌戰役中》的說法就是，這個研究將免疫療法的範圍擴展到了T細胞以外[2]。
研究通訊作者Kai W. Wucherpfennig教授，病毒與癌症免疫學系主任
先來簡單看看研究人員是怎麼做到的吧。在癌細胞表面有一對兒蛋白——MICA/MICB（MHCⅠ類分子相關蛋白A/B），它們所傳遞的信號是“殺了我”，這基本就是個“壞人證”了，而這兩個蛋白可以被NK細胞的表面受體NKG2D識別，驗明正身後，NK細胞會釋放穿孔素和顆粒酶等物質溶解癌細胞或誘導癌細胞凋亡，“就地斬殺”。
MICA/MICB是在基因組損傷，細胞應激狀態下表達的，在黑色素瘤、肺癌和白血病等等多種類型的癌細胞表面都有表達，它們也是最早被發現能夠與NKG2D受體結合的配體。
癌細胞既然能躲避T細胞的追殺，自然也能想辦法躲避NK細胞，最直接的辦法就是丟掉MICA/MICB這張“壞人證”！於是癌細胞會釋放多種酶水解掉這兩個蛋白，並且讓它們從細胞表面脫落，這下子，和NKG2D受體結合的配體沒了，NK細胞就不會把癌細胞當壞人殺掉了。
所以，研究人員的思路就是，把MICA/MICB牢牢地栓在癌細胞表面，讓癌細胞丟不掉它們，這樣就可以招募NK細胞來幹掉腫瘤了 ！循著這個思路，研究人員篩選出了這個名為7C6的單克隆抗體。
根據以往的蛋白結構的研究，MICA和MICB的結構域可以分為三個部分，其中α1和α2負責和NKG2D結合，而α3則負責粘附在癌細胞表面，所以它們被水解並脫落主要的作用靶點就在這個α3位置[3,4]。所以這個單抗需要高特異性綁定α3結構域，而且還不影響α1和α2與NKG2D結合。
MICA/MICB的蛋白結構域
他們設計了三種單克隆抗體，經過多個癌細胞系的逐一驗證，發現其中的7C6的“綁定效果”是最好的，而且7C6還增強了NK細胞殺死癌細胞的能力。
在黑色素瘤和結腸癌肺轉移的小鼠模型中，7C6單抗的使用除了控制了原發灶外，還肉眼可見地消滅了轉移到肺部的腫瘤，相應的，研究人員檢測到的脫落的MICA和MICB也非常少，幾乎可以說是沒有脫落。此外，他們還將人的黑色素瘤細胞轉移到免疫缺陷小鼠中，再給它們注射人的NK細胞和支持NK細胞存活的細胞因子，白介素2。
接受7C6單抗（7C6-mlgG2a）和對照組不相干的單抗（Isotype）治療後肺組織切片染色
這些小鼠腫瘤的轉移範圍就不僅僅是肺部了，還出現了肝、胰腺、腎、腎上腺和腦部等多處轉移，尤其是肝臟的轉移非常明顯，引起了嚴重的肝臟損傷。隨後，研究人員觀察到，7C6單抗和NK細胞的注射對轉移灶的消滅能力都不錯，不過肝臟有一點小“特別”，因為他們發現，即使不注射NK細胞，只使用7C6單抗，轉移灶也能被大部分清除，NK細胞的注射會“錦上添花”，讓清除更加徹底。
經過排查，研究人員發現，7C6單抗的注射激活了肝臟中常駐的Kupffer細胞，這是一種位於肝臟中的特化巨噬細胞，像普通巨噬細胞一樣具有吞噬功能。它也有能識別MICA/MICB的受體，所以在肝臟中，聯合NK細胞清除轉移癌細胞的效果格外好。鑑於MICA/MICB在很多實體瘤和血液系統癌症中都存在，所以7C6單抗治療會有很廣的應用範圍。
肝組織切片染色，圖中所示三種細胞：內皮細胞（左）、Kupffer細胞（中）和肝細胞（右）
在評論文章中，兩位評論員指出，MICA和MICB基因的表達非常複雜，有很多變體，與NKG2D受體的結合能力也不盡相同。在這次的新研究中，7C6單抗剛好靶向的是最常見的MICA/MICB變體，它們在許多腫瘤細胞上表達，但幾乎不存在於健康細胞表面。
另外，除了NK細胞，NKG2D受體在CD8+T細胞表面也有表達[5]，也就是說，NKG2D受體通路被激活的時候，CD8+T細胞也可以被激活。
NK細胞和CD8+T細胞相關的不同通路，紅色為抑制通路，藍色為激活通路，NKG2D通路在兩種細胞中都
雖然在這次的新研究中，研究人員發現，7C6單抗的使用導致的腫瘤細胞被消滅是主要由NK細胞介導的，但是兩位評論員認為，後續還需要更多的研究來驗證CD8+T細胞是否也有貢獻在其中，而且這也為MICA/MICB單抗和免疫檢查點抑制劑或其他T細胞免疫療法的聯合治療提供了可能。
加州大學的評論員指出，比起傳統療法直接攻擊腫瘤，靶向免疫系統對抗腫瘤的新療法是更好的選擇，對於患者來說副作用會更少，預後更好，這也是它們越來越受到關注的原因所在[6]。
[1] de Andrade L F, Tay R E, Pan D, et al. Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity[J]. Science, 2018, 359(6383): 1537-1542.
[2] Cerwenka A, Lanier L L. Natural killers join the fight against cancer[J]. Science, 2018, 359(6383): 1460-1461.
[3] Wang X, Lundgren A D, Singh P, et al. An six-amino acid motif in the α3 domain of MICA is the cancer therapeutic target to inhibit shedding[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2009, 387(3): 476-481.
[4] Li P, Morris D L, Willcox B E, et al. Complex structure of the activating immunoreceptor NKG2D and its MHC class I–like ligand MICA[J]. Nature immunology, 2001, 2(5): 443.
[5] Roberts A I, Lee L, Schwarz E, et al. Cutting edge: NKG2D receptors induced by IL-15 costimulate CD28-negative effector CTL in the tissue microenvironment[J]. The Journal of Immunology, 2001, 167(10): 5527-5530.
[6] https://medicalxpress.com/news/2018-03-tumors-proteins-immune.html
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