日前，《科學》子刊Science Translational Medicine上，發表了一篇治療胰腺癌的研究論文，並吸引了不少報道。研究人員們發現，一種小分子藥物能夠促進免疫反應，有效攻擊腫瘤。在小鼠實驗中，它能有效減少胰腺癌的腫瘤生長與轉移。之所以這項研究引起許多報道，是因為所針對的胰腺癌有“癌症之王”的稱號。歷史數據上看，在確診後，只有8%的患者能夠活到5年以上，不到一成！而傳統上的放療化療，以及新興的免疫療法，對胰腺癌的治療效果也非常有限。就拿在其他癌症類型中掀起革命的免疫療法舉例，在胰腺癌的治療中，只有不到5%的患者能出現病情緩解。這個現象讓科學家們非常費解。理論上看，免疫療法應該能釋放免疫T細胞的潛力，讓它們攻擊癌細胞才是。在培養皿中，T細胞也確實能夠有效對癌細胞進行殺傷。然而在患者體內，免疫療法的效果就神秘失蹤了。
進一步的發現指出，原來在腫瘤附近，存在的免疫細胞可不止T細胞一種，還有一群“骨髓細胞”。它們就像是T細胞的指揮，能夠控制T細胞的活性，指導它們究竟是對腫瘤發起攻擊，還是無視腫瘤細胞的存在。也正如研究人員們所預期的那樣，在胰腺癌中，一些骨髓細胞會抑制T細胞的功能，從而讓免疫療法失效。既然這些骨髓細胞會跑到胰腺癌附近，影響免疫T細胞的功能，我們綁住它們的腿，不讓它們過去不就行了？這正是研究人員的思路。他們發現，這些骨髓細胞之所以能跑到腫瘤附近，是由於一種叫做CD11b的受體。針對這個靶點，研究人員們又開發了一種小分子化合物ADH-503。它能夠有效結合CD11b，並影響骨髓細胞的遷徙。在患有胰腺癌的小鼠模型中，科學家們讓它們口服攝入ADH-503。果不其然，在腫瘤附近，這些具有抑制性功能的骨髓細胞數量明顯減少，而剩餘的免疫細胞，則大多能夠促進免疫反應。也就是說，通過這種小分子，腫瘤微環境得到了改善，便於T細胞攻擊腫瘤。與這個結果一致，小鼠的腫瘤增長放緩，活得也更久。
既然腫瘤微環境得到了改善，那麼曾經不起效的免疫療法，是否就能發揮功效呢？為了測試這個想法，研究人員們先給小鼠使用了常用的免疫療法（PD-1抑制劑），發現其對小鼠的胰腺癌並不起效。然而，當ADH-503與免疫療法聯合使用時，小鼠的腫瘤出現了明顯的縮小，並且存活時間顯著更久！在一些個體中，所有的腫瘤在一個月的治療後就全部消失，且所有小鼠都能存活4個月以上。相反，對照組的小鼠統統在6周內死亡。“胰腺癌是一種高度致命的疾病，患者急需創新的療法，”本研究的負責人之一David G. DeNardo教授說道：“在動物模型中，發現NK細胞免疫療法帶來了非常明顯的改善，甚至達到了治癒的效果。胰腺癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一,其進展與腫瘤免疫逃逸密切相關。研究表明,NK細胞失能在包括胰腺癌在內的多種腫瘤的免疫逃逸中起重要作用,但胰腺癌中NK細胞失能的確切機制仍有待進一步研究。目的：研究胰腺癌細胞能否誘導NK細胞失能及其可能的調節機制。方法：收集31位胰腺癌患者及31位健康志願者的新鮮外周血,流式細胞儀檢測多個表面受體及殺傷介質陽性NK細胞的比率。分析患者與健康對照組之間的差異,並對有統計學差異的指標進行臨床病理因素相關性分析。
磁珠分選健康志願者外周血中NK細胞,與人正常胰腺導管上皮細胞株hTERT-HPNE.胰腺癌細胞株SW1990、BxPc-3在體外共培養,流式細胞儀檢測多個表面受體及殺傷介質NK細胞的比率、NK細胞的凋亡及殺傷活性,ELISA檢測細胞因子的分泌。RT-PCR、ELISA檢測與NK細胞共培養後hTERT-HPNE、SW1990細胞中MMP-9、IDO、COX-2表達量。NK細胞株NK-92與SW1990細胞共培養,不加或分別加入MMP-9特異性抑制劑TIMP-1、IDO特異性抑制劑1-MT,檢測NK-92細胞功能。結果：與健康對照組相比,胰腺癌患者中激活型表面受體NKG2D、NKp30、NKp46以及殺傷介質Perforin陽性NK細胞比率明顯下調,其下調的幅度與胰腺癌的進展密切相關；抑制型表面受體KIR3DL1陽性NK細胞比率則明顯上調,但其上調的幅度與胰腺癌的進展無明顯相關性。與胰腺癌細胞共培養後的NK細胞失能表現為：激活型表面受體NKG2D、NKp30、NKp46、DNAM-1及殺傷介質Perforin、 Granzyme B的表達下調；細胞因子TNF-α、IFN-γ分泌減少；對特異性靶細胞K562的殺傷作用減弱,MMP-9、IDO在共培養後SW1990細胞中表達量明顯高於其在hTERT-HPNE細胞中表達量。MMP-9及IDO阻斷後能部分恢復SW1990誘導的NK-92細胞失能。結論：胰腺癌患者循環血中NK細胞失能與疾病進展相關。胰腺癌細胞通過MMP-9及IDO誘導NK細胞失能。本研究對基於NK細胞的胰腺癌免疫治療發展有積極作用。
最近20年的研究已經十分確定一個事實，人體腫瘤發病率跟NK細胞水平成反比。也就是說血液中NK細胞水平越高，腫瘤發生的概率越低。因此，提高人體中NK細胞的水平也就有了預防腫瘤的作用。 但進一步講，已經得了腫瘤的病人，是否可以通過提高NK細胞的水平來進行腫瘤治療呢？是的，完全可以。 最近在世界各地興起了NK細胞治療腫瘤的熱潮。所採用的方法基本雷同，是先從患者身上抽點血，將其中的淋巴細胞進行分離（也可以用昂貴的儀器單獨分離NK細胞），然後在培養皿中添加各種細胞因子進行培養，NK細胞（通常會包含其他淋巴細胞）可在幾天內以指數倍數的速度增殖。
最後將得到擴增的NK細胞經過適當處理後打回體內，依靠NK細胞的自然殺傷活力對腫瘤進行殺傷，達到治療腫瘤的目的。NK細胞的殺傷活性可通過某些細胞因子的誘導而顯著增強，這樣的細胞稱為淋巴因子活化的殺傷細胞。外周血單個核細胞在含IL-2的培養基中孵育便可得到LAK細胞，NK細胞是其主要成分。用LAK細胞治療腫瘤是頗有潛力的一種生物療法。NK細胞表面有IgG的Fc受體，因此亦可通過抗體的媒介活化NK細胞，殺傷抗體包被的靶細胞，這種特殊的活性稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用。在這種情況下，對靶細胞的識別選擇取決於特異性抗體。
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