天汉二年（前99年），汉武帝派贰师将军李广利攻打匈奴，结果汉军被匈奴大军重重包围。汉军断粮好几天，死伤的人很多，这时候，军中假司马赵充国挺身而出，他与一百多名壮士突破包围、攻陷敌阵，李广利带领士兵跟随其后，才得以突围。
赵充国全身有二十多处受伤，李广利把情况上奏给汉武帝，汉武帝下令征召赵充国到出行所在的地方来，汉武帝亲自接见并探视他的伤情，感叹称赞，就授官为中郎，提升他任车骑将军长史。一代名将赵充国崭露头角。
元平元年（前74年），赵充国与大将军霍光一起决策拥立汉宣帝刘询为皇帝，因此被封为营平侯。当时匈奴发动十万骑兵来袭扰，听说是赵充国来应对，于是退兵而还。
西羌问题一直困扰汉朝政府，羌侯经常派遣使者到匈奴借兵，攻打鄯善、敦煌来断绝汉朝与西域各国来往的通道。神爵元年（前61年），赵充国年逾七十，仍督兵西陲，挫败羌人进犯。赵充国再三向朝廷上书，详细分析了形势，建议防事变于未然，提出了“以兵屯田”的主张，得到宣帝的赞赏。
汉宣帝因赵充国年老，问他：“派谁去带兵最合适呢?” 赵充国直言道：“再没有比老臣更合适的人选了。”汉宣帝于是派赵充国去西羌。七十三岁的老将主动领兵出征，以如此之老龄，顶风冒寒，坚守边境，这在中外战争史上是极其罕见的。
赵充国到了金城，集结了一万骑兵，蓄势待发。他告诫西羌部落说：“汉军前来是诛杀有罪的人，皇上告戒诸羌人，犯法的人会被捕斩头，除去罪恶。斩杀了强盗恶霸一人，赏钱四十万，中等犯罪人十五万，下等犯人二万，堂堂男汉三千，小女子和老人小孩千钱，并且所收获的钱跟他的妻子都可以自己获得。”意思是，汉军前来是诛羌族中有罪的人，区别对待，你们不要互相勾结，应当立功赎罪，还可论功行赏。赵充国是想凭威信招降、部落及被掳掠者，瓦解羌族联合之谋，待其松懈时击破之。
赵充国又上书汉宣帝，西羌中的先零部落首为反叛，而其他部落是被迫胁从。所以他建议：对羌族各部，应当根据主谋与胁从的不同情况区别对待，严惩主谋者，宽恕胁从者，选择了解羌俗的良吏抚慰羌民，这才是万全之策。宣帝将他的上书发给群臣议论。但公卿议论的人的意见完全与赵充国之策相反。
朝廷中人指责赵充国迟迟不肯用兵，不顾士兵艰苦，不计国家开支。可赵充国并不放弃己见，他无所畏惧，反覆上书说明这一方针的正确性和必要性，终于为宣帝和大多数朝臣所接受。
赵充国领兵到了先零羌所在地。先零羌因长久驻扎在一个地方，思想上和防备都十分松懈，突然看见汉军大部队神兵天降，于是仓皇而逃，赵充国则缓慢地驱逐之。羌人赴水溺死者数百人。汉军到了羌地区，赵充国命令不得烧毁住所损害农牧。羌人知道这个消息，都主动归降，这样一来，汉朝军队不战而胜。
第二年五月，赵充国上书，在他的经营下，投降的羌人多达三万人，西羌各部落基本上是瓦解了。赵充国去世后，宣帝以他功高盖世，在未央宫中画了像，供人瞻拜、纪念，还将其列入了麒麟阁十一功臣之列。
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