納米藥物在腫瘤處累積量是目前臨床轉化的關鍵問題之一，目前科學家開發納米粒子在體內自組裝轉化，以滯留於腫瘤，這可能有助於增加納米藥物在腫瘤區域的量。NanoLabs先前也對相關的研究進行了報道：
2019年10月21日，約翰霍普金斯醫學院Jeff W. M. Bulte等人在Nature Materials上發表關於一種基於弗林蛋白酶介導的腫瘤藥物胞內自組裝策略。（點擊閱讀詳細解讀）
2019年10月24日，國家納米科學中心趙宇亮院士、王浩研究員以及哈爾濱醫科大學徐萬海教授等人在Nature Communication上發表關於構建了一種新型腫瘤選擇性級聯激活自滯留系統(TCASS)作為腫瘤納米醫藥的研究。（點擊閱讀詳細解讀）
2020年1月27日，國家納米中心王磊研究員等人在Nature Nanotechnology上發表了關於受體介導的變形納米粒子的研究工作。
第一作者：Lu Zhang、Di Jing,
通訊單位：國家納米科學中心、加州大學戴維斯分校
HER2與腫瘤
人表皮生長因子受體2（HER2）在20%以上的乳腺癌中過度表達，在胃癌、結直腸癌、卵巢癌和膀胱癌中則較少表達。與那些由突變或融合癌基因（如肺癌中的表皮生長因子受體（EGFR））引起的對單一療法反應良好的癌症不同，HER2過表達的癌症通常需要藥物聯合治療。這是因為這組腫瘤是由基因擴增和HER2的大量過度表達驅動的。
HER2是一種受體酪氨酸激酶（RTKs），通常通過與自身或其家族成員EGFR、HER3或HER4的誘導二聚作用而被激活。在HER2+腫瘤中，HER2大量過度表達並構成二聚體，導致下游增殖和生存途徑的持續激活和惡性表型。
超分子化學
超分子化學是指分子亞基通過非共價相互作用自組裝而形成的化學體系。利用超分子化學的動態性和適應性的優勢，已有報道提出了一種“體內自組裝”策略，用於在體內原位構建納米材料。
成果簡介
有鑑於此，國家納米中心王磊研究員和加州大學戴維斯分校Kit S. Lam等人設計併合成了一種智能超分子肽BP-FFVLK-YCDGFYACYMDV，在體內受體HER2介導下進行結構轉化，以作為一種單一療法即可進行HER2+腫瘤治療（常需要聯合療法）。這些基於結構轉換的超分子肽代表了一類受體介導的靶向抗癌納米療法。
圖1. 示意圖
要點1：總體設計：
該智能肽首先在水和血液循環中組裝成納米顆粒（NPs），然後在腫瘤部位與細胞表面HER2結合時原位轉化成納米纖維（NF）結構，從而抑制了HER2的二聚化並阻止了下游細胞信號傳導以及細胞核中增殖和存活基因的表達。
可轉化肽單體（TPM）的組成：
（1）具有聚集誘導發射（AIE）特性的雙芘（BP）部分用於熒光報告，並作為疏水核誘導膠束NP的形成；
（2）FFVLK，衍生自β-澱粉樣蛋白（Aβ）肽的KLVFFβ-摺疊形成肽結構域的反向序列；
（3）YCDGFYACYMDV二硫環肽HER2結合結構域。
圖2. 組裝及纖維轉化
要點2：特異性表面轉化
研究人員將HER2+乳腺癌細胞系（SKBR-3和BT474細胞）與NPs1孵育後，在細胞表面而非細胞內觀察到了強烈的綠色熒光信號。相比之下，對於HER2表達水平較低的MCF-7乳腺癌細胞，則在細胞內發現了大部分熒光信號，這表明對於NPs1到細胞附近進行納米纖維網絡的轉化，需要HER2蛋白的表達。
圖3. NPs1細胞表面形態學表徵
研究人員再進行動物實驗，發現熒光信號在腫瘤組織中持續> 3 d，甚至在7 d後仍存在明顯的殘留信號。相反，正常器官中的熒光信號在10 h後開始下降，而在72 h時在主要器官中幾乎無法檢測到。並且在體內進行的抗腫瘤實驗中，NPs1組具有非常明顯的抗腫瘤效果。
圖4. 明顯的腫瘤滯留
圖5. 體內抗腫瘤效果
小結
綜上所述，實驗證明了NPs1本身作為一種單一療法是無毒的，並且可以有效治癒大量攜帶HER2+乳腺癌異種移植的小鼠。經過實驗比較，證實了在這種原位可轉化納米技術中配體-受體相互作用的重要性。因此，細胞表面受體介導的可轉化肽納米平臺具有巨大的臨床潛力。
參考文獻：
Zhang, L., Jing, D.,Jiang, N. et al. Transformable peptide nanoparticles arrest HER2 signalling and cause cancer cell death in vivo. Nat. Nanotechnol. (2020).
https://doi.org/10.1038/s41565-019-0626-4
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