單位：重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。受生活方式、生殖觀念的改變等因素影響，我國乳腺癌的發病率逐年上升。近年來，隨著早期乳腺癌的診斷及綜合治療理念的更新，以及晚期乳腺癌的解救和維持治療的完善規範，乳腺癌的死亡率有了明顯下降。筆者現就乳腺癌的診治現狀及未來展望作一闡述。
1.乳腺癌的診斷
乳腺癌的診斷需依據患者年齡、病史、查體等特點，優化整合並選擇適當的檢查方法。目前，診斷乳腺癌重要的影像學檢查有乳腺鉬靶攝片、超聲、MRI、CT、PET等，這些診斷方法皆有其自身特點。乳腺鉬靶攝片檢查是乳腺癌檢查最重要的影像學方法，同時也是唯一被證實的可以降低乳腺癌死亡率的檢查方法。目前超聲檢查作為乳腺癌篩查方法仍然缺乏有效的證據。對於乳房緻密的婦女，鉬靶攝片聯合乳腺超聲能夠提高乳腺癌檢查的敏感性。乳腺MRI檢查對浸潤性乳腺癌的靈敏度接近100%，但也有漏診情況，包括浸潤性小葉癌、導管原位癌（DCIS）等。CT和PET檢查與上述影像學檢查比較並無顯著優勢，因此並不適用於早期可手術乳腺癌患者術前的常規診斷，而主要作為乳腺癌復發轉移的檢測手段。
乳腺癌的病理學檢查包括乳腺細胞學和乳腺組織學檢查。乳腺細胞學檢查方法多樣，具有微創安全、成本低、易操作、診斷特異度高而靈敏度偏低的特點。乳腺組織學標本獲取方式需根據病灶性質、患者經濟條件等綜合考慮。臨床中最常採用的有粗針穿刺、真空輔助微創旋切活檢、各種手術切除活檢等。應熟悉不同活檢方式的適應證、禁忌證及優缺點，根據患者病情選擇最佳的個體化標本活檢方式。
外科手術是乳腺癌治療的重要手段之一，但手術理念已經發生了較大變化。乳腺癌的手術方式先後經歷了原始局部切除、單純乳房切除、標準根治術、擴大根治術、改良根治術、保乳手術、前哨淋巴結活檢（SLNB）等幾個階段。
2.1 SLNB
SLNB是近年來乳腺外科領域的重要進展之一。Milan試驗、NSABP B-32試驗等經典的臨床試驗證實了SLNB的可靠性以及安全性。各大指南及專家共識均指出，對於早期、臨床腋窩陰性的乳腺癌患者，SLNB安全準確，明顯減少了腋窩清掃術帶來的併發症，可以作為確定腋窩分期的首選方式。
《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2017年版）》建議的SLNB適應證為：早期浸潤性乳腺癌、單灶或多中心性病變、臨床腋窩淋巴結陰性、導管內癌接受乳房切除術和臨床腋窩淋巴結陰性；SLNB的禁忌證僅限於炎性乳腺癌、腋窩淋巴結穿刺有轉移而未行新輔助治療或者新輔助治療後仍為陽性的患者。
SLNB成功的重要前提是選擇合適的示蹤劑。理想的前哨淋巴結示蹤劑應具有靈敏度高、特異性強、操作簡單等特點。目前前哨淋巴結的示蹤劑主要有藍染料和核素示蹤劑，其他還包括自發熒光物質（吲哚氰綠）以及一些新興的前哨淋巴結示蹤劑。國內主要使用亞甲藍和99Tcm-膠體蛋白。一般推薦聯合使用藍染料和核素示蹤劑，可以提高SLNB的準確率並降低假陰性率。對於前哨淋巴結不同轉移類型的腋窩處理需根據情況而定，新輔助治療後行SLNB尚存爭議。
2.2 乳腺癌保乳手術
多項研究表明，接受保乳手術的乳腺癌患者的總生存情況與全乳切除術相比並無明顯差異。目前保乳手術主要針對臨床Ⅰ期和Ⅱ期的早期乳腺癌，Ⅲ期乳腺癌經新輔助治療後達到保乳手術標準時也可以慎重考慮（炎性乳腺癌除外）。保乳禁忌證為：①妊娠期間放療；②病灶廣泛或彌散分佈的惡性鈣化灶，術中保證切緣陰性或美觀外形有困難；③癌腫經局部切除後切緣陽性，再切除仍不能保證切緣陰性；④炎性乳腺癌。應對患者病史、體檢、影像學檢查和患者自身的意願進行綜合而制定保乳策略。
2014年美國放射腫瘤學會（ASTRO）和外科腫瘤學會（SSO）發佈的指南規定切緣無腫瘤即可確認為浸潤性癌切緣陰性。多數情況下進一步擴大切除並不能使患者更多獲益。2種最常見的評估保乳切緣的病理方法為腫塊切緣法和殘腔邊緣法。當前我國的保乳率較低，有必要加強臨床醫生對保乳治療的認識，同時也要增強患者對保乳治療的信心，共同努力，提高我國的保乳率。
2.3 乳腺腫瘤整形與乳房重建
經過手術治療的乳腺癌患者面臨乳房缺失或外形毀損的困擾。近年來，乳腺腫瘤整形與乳房重建技術快速發展，在保證腫瘤根治的前提下，極大地改善了患者的生活質量。
乳腺腫瘤整形手術的主要目的是，在取得和根治手術相同生存率和局部控制率的同時獲得乳房的最佳形態。乳腺癌保乳整形手術的適應證包括：①保乳手術可能引起乳房的變形；②特殊部位的乳腺腫瘤，切除少量組織也可能導致乳房畸形；③乳房大或嚴重下垂；④既往曾行保乳手術，需要再次手術修復整形。保乳整形手術的方法分為容積移位和容積替代兩大類。
乳房重建可分為即刻乳房重建和延期乳房重建。乳房重建術有以下3種方法：①假體或皮膚擴張器乳房重建術；②自體皮瓣（帶血管的自體組織）乳房重建術及假體聯合自體皮瓣乳房重建術；③自體脂肪移植乳房重建術。儘管乳房重建的決策包括多方面因素，但是近年來乳房重建術的數量大大增加。乳房重建術的選擇需要個體化進行，不但要考慮腫瘤學因素、患者輔助治療情況和遺傳傾向，而且需要考慮重建手術的時機（即刻重建或者延遲重建）、患者病情及意願。
新輔助治療是乳腺癌綜合治療的重要環節。隨著國內外治療理念的更新，其治療方式已從新輔助化療發展為依據不同乳腺癌分子分型的新輔助化療、新輔助靶向治療聯合化療、新輔助內分泌治療等。
新輔助治療的目的主要有：①將不可手術的乳腺癌降期為可手術；②將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳；③測試藥物的敏感性，為後續治療提供指導。而對於將不可保腋窩的乳腺癌降期為可保腋窩，還存在一定的爭議。新輔助治療的實施不僅應根據臨床分期，還應結合腫瘤分子分型和患者意願具體而定。目前認為，滿足以下條件之一者可選擇術前新輔助藥物治療：①腫瘤直徑>5 cm；②腋窩淋巴結有癌轉移；③三陰性或人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性乳腺癌；④有保乳願望，但腫瘤與乳房體積比例大、保乳困難者。如腫物>3cm，應綜合其他危險因素選擇是否進行藥物治療。僅以HER-2陽性或三陰性作為乳腺癌術前新輔助藥物治療選擇的標準時，腫瘤應大於2cm。基於NOAH、INTENS等臨床試驗結果，對於HER-2陽性的乳腺癌，曲妥珠單抗聯合化療可作為新輔助治療的起始方案，也可選擇曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療。對於HER-2陰性乳腺癌，新輔助化療AC序貫T方案比TAC方案，可顯著延長5年無瘤生存期（DFS）。三陰性乳腺癌新輔助化療則可選擇AC（F）序貫T，激素受體（HR）陽性且HER-2陰性乳腺癌的新輔助化療可選擇AC（F）序貫T方案。新輔助治療方案週期推薦需至少包含6個療程，若有效可術前完成擬定方案的全部療程。
新輔助治療研究目前仍處於不斷髮展階段，應結合指南並根據患者情況，制定個體化方案，才能使乳腺癌患者獲得最大獲益。
3.2 乳腺癌的化療
近年來，乳腺癌的臨床化療方案已經歷了從單藥化療到聯合化療，用藥方式已從以傳統烷化劑為主的聯合方案發展成以蒽環類和紫杉醇類為主的聯合化療。化療劑量也提倡最小有效治療，並強調劑量強度、密度以及針對性的靶向治療。
乳腺癌術後輔助化療的適應證為：腋窩淋巴結陽性；三陰性乳腺癌；HER-2陽性乳腺癌（T1b期以上）；腫瘤直徑>2 cm；組織學分級為3級。輔助化療的相對禁忌證：①妊娠期患者；②年老體弱且有嚴重基礎疾病患者。
對於HER-2陽性乳腺癌的方案選擇：有高危因素如N1期及以上，或T2期及以上且合併其他危險因素推薦使用AC-TH和TCbH方案；若腫瘤≤2 cm、淋巴結陰性，推薦使用TC+H方案。對於HER-2陰性乳腺癌的方案選擇：高復發風險的患者、腋淋巴結≥4枚陽性或淋巴結1～3枚陽性並伴有其他復發風險，以及三陰性乳腺癌推薦使用AC-T方案。復發風險較低的患者，符合以下危險因素之一推薦使用AC或TC方案：淋巴結1～3枚（Luminal A型）Ki-67高表達（≥30%）、≥T2期和年齡小於35歲。
雌激素受體（ER）信號通路在乳腺癌的發生發展中扮演著重要角色。在中國，有67.77%的乳腺癌患者為HR陽性，因此內分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。縱觀近70年的探索，逐步明確了內分泌治療的機理和獲益人群；他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、手術去勢、藥物去勢和氟維司群為延長患者生命的同時帶來了良好的生活質量。
一方面，目前國內外指南對內分泌治療的推薦共識有：①對於絕經前的內分泌輔助治療，復發風險低的患者可以考慮接受TAM 5年治療；復發風險高的患者接受OFS+AI 5年治療。②對於絕經後的內分泌輔助治療，起始AI內分泌治療患者接受5年的標準治療；不建議超過10年的輔助內分泌治療。③對於晚期單藥治療的明確臨床獲益，認可氟維司群為最優的內分泌單藥治療藥物。④HR陽性、絕經前患者可採用有效的卵巢功能抑制手段，隨後遵循絕經後患者的內分泌治療路徑。另一方面，仍有相關爭議亟待研究的解決。如絕經前中危患者的輔助內分泌治療決策、絕經後內分泌輔助治療涉及到AI延長時的獲益人群和對應時長，以及以內分泌治療為基石聯合小分子靶向治療的最佳獲益人群。
當下，隨著技術的進步，對分子通路的關注加速了潛在治療靶點的發現。BRCA基因、週期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（PIK3CA）、雷帕黴素靶蛋白（mTOR）、蛋白激酶B（AKT）等靶點都有眾多的在研抑制劑聯合內分泌治療方案，以克服交叉耐藥，將有更多的HR陽性乳腺癌患者從中獲益。
HER-2陽性乳腺癌的侵襲性強，DFS較短，預後差，因此是乳腺癌治療重要的分子靶點。目前臨床上針對HER-2陽性患者的藥物主要有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等。包括NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG006、FinHer、PACS04等多項臨床試驗[26-30]證實，輔助治療蒽環紫杉類方案中，聯合曲妥珠單抗可進一步降低患者的復發風險。AC序貫TH以及TCH為目前各大指南推薦的標準治療方案。乳腺癌術後輔助曲妥珠單抗治療的適應證為：HER-2陽性乳腺癌，當腫瘤直徑>1.0 cm時，推薦使用曲妥珠單抗；腫瘤直徑為0.5～1.0cm時，可考慮使用；腫瘤直徑<0.5cm時應綜合考慮。相對禁忌證為：治療前左心室射血分數（LVEF）<50%；同時使用蒽環類藥物化療。除此之外，NeoALTTO、NSABP B-41、NeoSphere、TRYPHAENA等研究，在證明曲妥珠單抗在新輔助治療中的價值的同時，還提示曲妥珠聯合拉帕替尼或帕妥珠單抗的雙靶點治療模式較單靶點顯著提高了病理完全緩解（pCR）率，且未增加心臟毒性。目前，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗和多西他賽治療HER-2陽性乳腺癌的新輔助治療已被FDA批准。
3.5 乳腺癌的放療
近年來隨著乳腺癌外科治療的進步，三維適形、適形調強、圖像引導放療等新技術的開展，乳腺癌放療應用得越來越廣泛。乳腺癌根治術後的預防性輔助放療可減少局部和區域復發，提高患者的生存率，並且放療可縮小手術範圍和提高生活質量。因此，美國國立衛生研究院（NIH）在1990年就明確提出，保乳手術聯合術後放療是大多數Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者的合適選擇。
全乳切除術後，術後放療指徵包括：①腫瘤直徑≥5cm，或腫瘤累及皮膚和胸壁；②腋窩淋巴結轉移>4枚；③腫瘤T分期為T1～2期、淋巴結轉移1～3枚的，循證醫學證據支持術後放療的價值，但對於較低危患者需權衡放療利弊。
乳腺原位癌主要分為DCIS和小葉原位癌（LCIS），均屬於非浸潤性癌。DCIS是IDC的前驅病變，DCIS不經治療最終可能會發展為IDC。約22.3%的導管內癌會發展為浸潤性癌。
全乳切除術對絕大多數DCIS是一種根治性方法。保乳手術聯合放療與全乳切除有相似的生存率。推薦ER陽性DCIS患者術後行內分泌治療以降低乳腺癌的復發風險。可選藥物包括TAM或芳香化酶抑制劑，化療和靶向治療目前未證明有明確獲益。
穿刺活檢發現非典型性小葉增生和非典型性LCIS後需行病灶切除活檢。多形性LCIS與DCIS有著相似的腫瘤學特徵，可行病灶切除以達到切緣陰性。若無其他癌性病灶，對LCIS患者切除病灶後可以予以觀察隨訪。目前並無放療指徵。總之，穿刺活檢、局部切除、臨床隨訪或者內分泌治療是目前治療的主要趨勢。
晚期乳腺癌的總體治療原則是：不可治癒，但可治療，目的是延長患者的生存時間及改善患者的生存質量。在明確乳腺癌復發轉移範圍後，通常需要對可疑病灶進行組織活檢，並儘量明確分子分型，這對於制定合理的治療方案有重要意義。對於ER/孕激素受體（PR）陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌，如病灶為局部復發，或侷限於骨或軟組織，以及轉移至內臟但沒有症狀、腫瘤負荷輕的患者，可以優先考慮內分泌治療。但對於患者對內分泌治療耐藥，或者腫瘤進展快、症狀重或內臟危象，腫瘤需要緩解，應該優先予以化療等治療。對於HER-2陽性的晚期乳腺癌患者，都應儘早予以抗HER-2治療。輔助治療階段使用過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，抗HER-2治療仍然是非常重要的。三陰性晚期乳腺癌的臨床研究表明，聯合順鉑的化療方案優於非鉑類的多藥聯合方案。因此三陰性晚期乳腺癌患者的一線治療可優先考慮含順鉑的聯合化療。
乳腺癌的治療目前是以手術治療為主的綜合治療。隨著基因組測序技術的快速進步及生物信息與大數據科學的交叉應用，分子生物學在乳腺癌領域的應用得到了極大的發展。針對分子分型特點制定個體化的治療策略，精準醫學作為一個全新模式，已成為乳腺癌預防和治療的新趨勢。未來乳腺癌的治療是通過結合患者的基因組、轉錄組、蛋白質組、表觀組等組學分析，為乳腺癌的病理診斷、預後判斷及療效預測提供更多精準的信息，實現對乳腺癌患者的精準預防和治療，達到個體化治療的目標。
節選自：中國普外基礎與臨床雜誌2019年12月第26卷第12期
腫瘤醫學論壇綜合整理
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