单位：重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。受生活方式、生殖观念的改变等因素影响，我国乳腺癌的发病率逐年上升。近年来，随着早期乳腺癌的诊断及综合治疗理念的更新，以及晚期乳腺癌的解救和维持治疗的完善规范，乳腺癌的死亡率有了明显下降。笔者现就乳腺癌的诊治现状及未来展望作一阐述。
1.乳腺癌的诊断
乳腺癌的诊断需依据患者年龄、病史、查体等特点，优化整合并选择适当的检查方法。目前，诊断乳腺癌重要的影像学检查有乳腺钼靶摄片、超声、MRI、CT、PET等，这些诊断方法皆有其自身特点。乳腺钼靶摄片检查是乳腺癌检查最重要的影像学方法，同时也是唯一被证实的可以降低乳腺癌死亡率的检查方法。目前超声检查作为乳腺癌筛查方法仍然缺乏有效的证据。对于乳房致密的妇女，钼靶摄片联合乳腺超声能够提高乳腺癌检查的敏感性。乳腺MRI检查对浸润性乳腺癌的灵敏度接近100%，但也有漏诊情况，包括浸润性小叶癌、导管原位癌（DCIS）等。CT和PET检查与上述影像学检查比较并无显著优势，因此并不适用于早期可手术乳腺癌患者术前的常规诊断，而主要作为乳腺癌复发转移的检测手段。
乳腺癌的病理学检查包括乳腺细胞学和乳腺组织学检查。乳腺细胞学检查方法多样，具有微创安全、成本低、易操作、诊断特异度高而灵敏度偏低的特点。乳腺组织学标本获取方式需根据病灶性质、患者经济条件等综合考虑。临床中最常采用的有粗针穿刺、真空辅助微创旋切活检、各种手术切除活检等。应熟悉不同活检方式的适应证、禁忌证及优缺点，根据患者病情选择最佳的个体化标本活检方式。
外科手术是乳腺癌治疗的重要手段之一，但手术理念已经发生了较大变化。乳腺癌的手术方式先后经历了原始局部切除、单纯乳房切除、标准根治术、扩大根治术、改良根治术、保乳手术、前哨淋巴结活检（SLNB）等几个阶段。
2.1 SLNB
SLNB是近年来乳腺外科领域的重要进展之一。Milan试验、NSABP B-32试验等经典的临床试验证实了SLNB的可靠性以及安全性。各大指南及专家共识均指出，对于早期、临床腋窝阴性的乳腺癌患者，SLNB安全准确，明显减少了腋窝清扫术带来的并发症，可以作为确定腋窝分期的首选方式。
《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）》建议的SLNB适应证为：早期浸润性乳腺癌、单灶或多中心性病变、临床腋窝淋巴结阴性、导管内癌接受乳房切除术和临床腋窝淋巴结阴性；SLNB的禁忌证仅限于炎性乳腺癌、腋窝淋巴结穿刺有转移而未行新辅助治疗或者新辅助治疗后仍为阳性的患者。
SLNB成功的重要前提是选择合适的示踪剂。理想的前哨淋巴结示踪剂应具有灵敏度高、特异性强、操作简单等特点。目前前哨淋巴结的示踪剂主要有蓝染料和核素示踪剂，其他还包括自发荧光物质（吲哚氰绿）以及一些新兴的前哨淋巴结示踪剂。国内主要使用亚甲蓝和99Tcm-胶体蛋白。一般推荐联合使用蓝染料和核素示踪剂，可以提高SLNB的准确率并降低假阴性率。对于前哨淋巴结不同转移类型的腋窝处理需根据情况而定，新辅助治疗后行SLNB尚存争议。
2.2 乳腺癌保乳手术
多项研究表明，接受保乳手术的乳腺癌患者的总生存情况与全乳切除术相比并无明显差异。目前保乳手术主要针对临床Ⅰ期和Ⅱ期的早期乳腺癌，Ⅲ期乳腺癌经新辅助治疗后达到保乳手术标准时也可以慎重考虑（炎性乳腺癌除外）。保乳禁忌证为：①妊娠期间放疗；②病灶广泛或弥散分布的恶性钙化灶，术中保证切缘阴性或美观外形有困难；③癌肿经局部切除后切缘阳性，再切除仍不能保证切缘阴性；④炎性乳腺癌。应对患者病史、体检、影像学检查和患者自身的意愿进行综合而制定保乳策略。
2014年美国放射肿瘤学会（ASTRO）和外科肿瘤学会（SSO）发布的指南规定切缘无肿瘤即可确认为浸润性癌切缘阴性。多数情况下进一步扩大切除并不能使患者更多获益。2种最常见的评估保乳切缘的病理方法为肿块切缘法和残腔边缘法。当前我国的保乳率较低，有必要加强临床医生对保乳治疗的认识，同时也要增强患者对保乳治疗的信心，共同努力，提高我国的保乳率。
2.3 乳腺肿瘤整形与乳房重建
经过手术治疗的乳腺癌患者面临乳房缺失或外形毁损的困扰。近年来，乳腺肿瘤整形与乳房重建技术快速发展，在保证肿瘤根治的前提下，极大地改善了患者的生活质量。
乳腺肿瘤整形手术的主要目的是，在取得和根治手术相同生存率和局部控制率的同时获得乳房的最佳形态。乳腺癌保乳整形手术的适应证包括：①保乳手术可能引起乳房的变形；②特殊部位的乳腺肿瘤，切除少量组织也可能导致乳房畸形；③乳房大或严重下垂；④既往曾行保乳手术，需要再次手术修复整形。保乳整形手术的方法分为容积移位和容积替代两大类。
乳房重建可分为即刻乳房重建和延期乳房重建。乳房重建术有以下3种方法：①假体或皮肤扩张器乳房重建术；②自体皮瓣（带血管的自体组织）乳房重建术及假体联合自体皮瓣乳房重建术；③自体脂肪移植乳房重建术。尽管乳房重建的决策包括多方面因素，但是近年来乳房重建术的数量大大增加。乳房重建术的选择需要个体化进行，不但要考虑肿瘤学因素、患者辅助治疗情况和遗传倾向，而且需要考虑重建手术的时机（即刻重建或者延迟重建）、患者病情及意愿。
新辅助治疗是乳腺癌综合治疗的重要环节。随着国内外治疗理念的更新，其治疗方式已从新辅助化疗发展为依据不同乳腺癌分子分型的新辅助化疗、新辅助靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等。
新辅助治疗的目的主要有：①将不可手术的乳腺癌降期为可手术；②将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳；③测试药物的敏感性，为后续治疗提供指导。而对于将不可保腋窝的乳腺癌降期为可保腋窝，还存在一定的争议。新辅助治疗的实施不仅应根据临床分期，还应结合肿瘤分子分型和患者意愿具体而定。目前认为，满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：①肿瘤直径>5 cm；②腋窝淋巴结有癌转移；③三阴性或人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性乳腺癌；④有保乳愿望，但肿瘤与乳房体积比例大、保乳困难者。如肿物>3cm，应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗。仅以HER-2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm。基于NOAH、INTENS等临床试验结果，对于HER-2阳性的乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗可作为新辅助治疗的起始方案，也可选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗。对于HER-2阴性乳腺癌，新辅助化疗AC序贯T方案比TAC方案，可显著延长5年无瘤生存期（DFS）。三阴性乳腺癌新辅助化疗则可选择AC（F）序贯T，激素受体（HR）阳性且HER-2阴性乳腺癌的新辅助化疗可选择AC（F）序贯T方案。新辅助治疗方案周期推荐需至少包含6个疗程，若有效可术前完成拟定方案的全部疗程。
新辅助治疗研究目前仍处于不断发展阶段，应结合指南并根据患者情况，制定个体化方案，才能使乳腺癌患者获得最大获益。
3.2 乳腺癌的化疗
近年来，乳腺癌的临床化疗方案已经历了从单药化疗到联合化疗，用药方式已从以传统烷化剂为主的联合方案发展成以蒽环类和紫杉醇类为主的联合化疗。化疗剂量也提倡最小有效治疗，并强调剂量强度、密度以及针对性的靶向治疗。
乳腺癌术后辅助化疗的适应证为：腋窝淋巴结阳性；三阴性乳腺癌；HER-2阳性乳腺癌（T1b期以上）；肿瘤直径>2 cm；组织学分级为3级。辅助化疗的相对禁忌证：①妊娠期患者；②年老体弱且有严重基础疾病患者。
对于HER-2阳性乳腺癌的方案选择：有高危因素如N1期及以上，或T2期及以上且合并其他危险因素推荐使用AC-TH和TCbH方案；若肿瘤≤2 cm、淋巴结阴性，推荐使用TC+H方案。对于HER-2阴性乳腺癌的方案选择：高复发风险的患者、腋淋巴结≥4枚阳性或淋巴结1～3枚阳性并伴有其他复发风险，以及三阴性乳腺癌推荐使用AC-T方案。复发风险较低的患者，符合以下危险因素之一推荐使用AC或TC方案：淋巴结1～3枚（Luminal A型）Ki-67高表达（≥30%）、≥T2期和年龄小于35岁。
雌激素受体（ER）信号通路在乳腺癌的发生发展中扮演着重要角色。在中国，有67.77%的乳腺癌患者为HR阳性，因此内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。纵观近70年的探索，逐步明确了内分泌治疗的机理和获益人群；他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、手术去势、药物去势和氟维司群为延长患者生命的同时带来了良好的生活质量。
一方面，目前国内外指南对内分泌治疗的推荐共识有：①对于绝经前的内分泌辅助治疗，复发风险低的患者可以考虑接受TAM 5年治疗；复发风险高的患者接受OFS+AI 5年治疗。②对于绝经后的内分泌辅助治疗，起始AI内分泌治疗患者接受5年的标准治疗；不建议超过10年的辅助内分泌治疗。③对于晚期单药治疗的明确临床获益，认可氟维司群为最优的内分泌单药治疗药物。④HR阳性、绝经前患者可采用有效的卵巢功能抑制手段，随后遵循绝经后患者的内分泌治疗路径。另一方面，仍有相关争议亟待研究的解决。如绝经前中危患者的辅助内分泌治疗决策、绝经后内分泌辅助治疗涉及到AI延长时的获益人群和对应时长，以及以内分泌治疗为基石联合小分子靶向治疗的最佳获益人群。
当下，随着技术的进步，对分子通路的关注加速了潜在治疗靶点的发现。BRCA基因、周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（PIK3CA）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、蛋白激酶B（AKT）等靶点都有众多的在研抑制剂联合内分泌治疗方案，以克服交叉耐药，将有更多的HR阳性乳腺癌患者从中获益。
HER-2阳性乳腺癌的侵袭性强，DFS较短，预后差，因此是乳腺癌治疗重要的分子靶点。目前临床上针对HER-2阳性患者的药物主要有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等。包括NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG006、FinHer、PACS04等多项临床试验[26-30]证实，辅助治疗蒽环紫杉类方案中，联合曲妥珠单抗可进一步降低患者的复发风险。AC序贯TH以及TCH为目前各大指南推荐的标准治疗方案。乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗的适应证为：HER-2阳性乳腺癌，当肿瘤直径>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗；肿瘤直径为0.5～1.0cm时，可考虑使用；肿瘤直径<0.5cm时应综合考虑。相对禁忌证为：治疗前左心室射血分数（LVEF）<50%；同时使用蒽环类药物化疗。除此之外，NeoALTTO、NSABP B-41、NeoSphere、TRYPHAENA等研究，在证明曲妥珠单抗在新辅助治疗中的价值的同时，还提示曲妥珠联合拉帕替尼或帕妥珠单抗的双靶点治疗模式较单靶点显著提高了病理完全缓解（pCR）率，且未增加心脏毒性。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛治疗HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗已被FDA批准。
3.5 乳腺癌的放疗
近年来随着乳腺癌外科治疗的进步，三维适形、适形调强、图像引导放疗等新技术的开展，乳腺癌放疗应用得越来越广泛。乳腺癌根治术后的预防性辅助放疗可减少局部和区域复发，提高患者的生存率，并且放疗可缩小手术范围和提高生活质量。因此，美国国立卫生研究院（NIH）在1990年就明确提出，保乳手术联合术后放疗是大多数Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者的合适选择。
全乳切除术后，术后放疗指征包括：①肿瘤直径≥5cm，或肿瘤累及皮肤和胸壁；②腋窝淋巴结转移>4枚；③肿瘤T分期为T1～2期、淋巴结转移1～3枚的，循证医学证据支持术后放疗的价值，但对于较低危患者需权衡放疗利弊。
乳腺原位癌主要分为DCIS和小叶原位癌（LCIS），均属于非浸润性癌。DCIS是IDC的前驱病变，DCIS不经治疗最终可能会发展为IDC。约22.3%的导管内癌会发展为浸润性癌。
全乳切除术对绝大多数DCIS是一种根治性方法。保乳手术联合放疗与全乳切除有相似的生存率。推荐ER阳性DCIS患者术后行内分泌治疗以降低乳腺癌的复发风险。可选药物包括TAM或芳香化酶抑制剂，化疗和靶向治疗目前未证明有明确获益。
穿刺活检发现非典型性小叶增生和非典型性LCIS后需行病灶切除活检。多形性LCIS与DCIS有着相似的肿瘤学特征，可行病灶切除以达到切缘阴性。若无其他癌性病灶，对LCIS患者切除病灶后可以予以观察随访。目前并无放疗指征。总之，穿刺活检、局部切除、临床随访或者内分泌治疗是目前治疗的主要趋势。
晚期乳腺癌的总体治疗原则是：不可治愈，但可治疗，目的是延长患者的生存时间及改善患者的生存质量。在明确乳腺癌复发转移范围后，通常需要对可疑病灶进行组织活检，并尽量明确分子分型，这对于制定合理的治疗方案有重要意义。对于ER/孕激素受体（PR）阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌，如病灶为局部复发，或局限于骨或软组织，以及转移至内脏但没有症状、肿瘤负荷轻的患者，可以优先考虑内分泌治疗。但对于患者对内分泌治疗耐药，或者肿瘤进展快、症状重或内脏危象，肿瘤需要缓解，应该优先予以化疗等治疗。对于HER-2阳性的晚期乳腺癌患者，都应尽早予以抗HER-2治疗。辅助治疗阶段使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，抗HER-2治疗仍然是非常重要的。三阴性晚期乳腺癌的临床研究表明，联合顺铂的化疗方案优于非铂类的多药联合方案。因此三阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗可优先考虑含顺铂的联合化疗。
乳腺癌的治疗目前是以手术治疗为主的综合治疗。随着基因组测序技术的快速进步及生物信息与大数据科学的交叉应用，分子生物学在乳腺癌领域的应用得到了极大的发展。针对分子分型特点制定个体化的治疗策略，精准医学作为一个全新模式，已成为乳腺癌预防和治疗的新趋势。未来乳腺癌的治疗是通过结合患者的基因组、转录组、蛋白质组、表观组等组学分析，为乳腺癌的病理诊断、预后判断及疗效预测提供更多精准的信息，实现对乳腺癌患者的精准预防和治疗，达到个体化治疗的目标。
节选自：中国普外基础与临床杂志2019年12月第26卷第12期
肿瘤医学论坛综合整理
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