英國製藥巨頭阿斯利康（AstraZeneca）近日公佈評估靶向抗癌藥Calquence（acalabrutinib）一線治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）III期ELEVATE-TN研究的首批數據。
該研究在中期分析時已達到了主要終點，這也是繼今年5月公佈的ASCEND研究之後，Calquence治療CLL的第二項關鍵性III期研究提前達到主要終點。
ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一項隨機、多中心、開放標籤III期研究，在既往未接受治療（初治）CLL患者中開展，旨在評估Calquence單藥療法、Calquence+obinutuzumab組合療法相對於苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法的療效和安全性。研究中，535例患者被隨機分為三組（1:1:1）：第一組接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法，第二組接受Calquence（100mg每日2次直至疾病進展）+obinutuzumab組合療法，第三組接受Calquence單藥療法（100mg每日2次直至疾病進展）。主要終點是比較Calquence+obinutuzumab聯合治療組與苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯合治療組中由獨立審查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS）。關鍵次要終點是Calquence單藥組與苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯合治療組中由IRC評估的PFS。其他次要終點包括客觀緩解率（ORR）、下一次治療時間、總生存期（OS）。
結果顯示，研究達到了主要終點：與基於化療的苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法相比，Calquence+obinutuzumab組合療法使疾病進展或死亡風險顯著降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、PFS實現統計學顯著和臨床意義的改善（中位PFS：未達到 vs 22.6個月）。此外，該研究還達到了關鍵次要終點，與基於化療的苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法相比，Calquence單藥療法將疾病進展或死亡風險顯著降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS實現統計學顯著和臨床意義的改善（中位PFS：未達到 vs 22.6個月）。該研究中，Calquence的安全性和耐受性與該藥已確定的概況一致。
該研究的完整數據將在12月7-10日在奧蘭多舉行的2019年美國血液學會（ASH）年會上公佈。
今年6月，阿斯利康公佈了首個關鍵性III期研究ASCEND的中期分析數據。該研究在複發性或難治性CLL患者中開展，比較了Calquence與醫生選擇的治療方案IdR（利妥昔單抗+idelalisib）或BR（利妥昔單抗+苯達莫司汀）的療效和安全性。結果顯示，在中期分析時，該研究就已經達到了主要終點：與醫生選擇的治療方案相比，Calquence顯著延長了複發性或難治性CLL患者的無疾病進展生存時間。具體數據為：中位隨訪16.1個月的數據顯示，與IdR或BR方案相比，接受Calquence治療的患者無進展生存期（PFS）具有統計學意義和臨床意義的改善、疾病進展或死亡風險降低69%（HR=0.31，95%CI:0.20-0.49；p＜0.0001）。數據分析時，Calquence治療組中位PFS尚未達到，對照組中位PFS為16.5個月。在第12個月時，Calquence治療組有88%的患者病情沒有進展，對照組為68%。該研究中，Calquence的安全性和耐受性與該藥已確定的特徵一致。
ELEVATE-TN研究和ASCEND研究證實了Calquence作為一種單一療法以及作為組合療法相對於CLL標準護理療法的優越性。基於這2項III期研究的數據，阿斯利康已向美國FDA提交了Calquence用於一線治療以及復發/難治CLL的監管申請文件。今年6月，FDA授予了Calquence單藥治療CLL的突破性藥物資格（BTD），此次BTD也是阿斯利康自2014年以來從FDA收到的第10份BTD。
Calquence：年銷售額有望超過50億美元的BTK抑制劑
Calquence於2017年10月獲美國FDA加速批准，用於既往已接受至少一種療法的複發性或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。目前，該藥正被開發治療CLL及其他血液系統惡性腫瘤。
Calquence的活性藥物成分為acalabrutinib，這是一種高度選擇性、強效、共價Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過永久性結合抑制BTK發揮作用。BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調節因子，在不同類型血液系統惡性腫瘤中廣泛表達，參與B細胞的增殖、運輸、趨化和粘附，因此是治療血液系統惡性腫瘤的重要靶點。在臨床前研究中，acalabrutinib表現出極小的脫靶效應。
目前，Calquence正被開發用於多種B細胞血液癌症，包括CLL、MCL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）、濾泡性淋巴瘤（FL)、多發性骨髓瘤及其他血液學惡性腫瘤。阿斯利康對Calquence的商業期望極高，預期該藥的銷售峰值可達到50億美元！
Calquence的作用機制與艾伯維/強生的重磅血癌藥物Imbruvica（ibrutinib，依魯替尼）相同，後者是全球獲批的首個BTK抑制劑。自2013年11月首次獲批以來，截至目前，Imbruvica已獲批6種疾病領域多達10個治療適應症，全球銷售額呈直線上升。就在最近，醫藥市場調研機構EvaluatePharma發佈報告預測，在2024年，Imbruvica的全球銷售額將達到95億美元，成為全球第五大暢銷藥。
參考鏈接：
Calquence data to show improved progression-free survival in Phase III front-line chronic lymphocytic leukaemia trial at ASH 2019 Annual Meeting
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