小細胞肺癌（SCLC）是臨床中一種高侵襲性神經內分泌腫瘤，臨床中將近15%~20%的肺癌患者為SCLC患者，並且根據臨床統計其中超過90%的患者存在吸菸史，該病在臨床中具有有惡性程度高、進展快、轉移早、預後差等特點，會對患者的身心健康造成嚴重的影響，一直是臨床中研究的主要內容之一。而隨著臨床研究的不斷深入，醫療技術的不斷髮展，臨床對於SCLC的瞭解也愈發深入，臨床中靶向治療在SCLC治療中逐漸展露出了自己的優勢。本文就對目前臨床小細胞肺癌分子靶向治療進展進行了探討分析，詳細內容如下。
1.抗體-藥物耦聯物（ADC）
ADC是臨床中具有識別腫瘤細胞表面特異性的藥物，其能夠利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素靶向殺滅機體內存在的腫瘤細胞而不對機體其他細胞造成明顯的影響。其在臨床中不僅能夠消除單克隆抗體在臨床單獨給藥時而出現的療效侷限性，還能夠降低藥物對機體正常細胞的影響。因此在近幾年中，該類型的藥物在臨床中得到了一定的應用。
1.1 Rova-T
在臨床研究中顯示，機體Notch信號通路與與化療耐藥、腫瘤血管生成等具有較為密切的關係，而在臨床研究中顯示DLL3是Notch信號中較為中那個藥的一種配體，是Notch信號的抑制因子。同時DLL3的表達又與神經內分泌腫瘤的發生具有一定的相關性，根據臨床調查現實臨床中超過80%的SCLC患者均存在在DLL3異常表達的情況。Rova-T是一種人源化DLL3單克隆抗體以及具有DNA損傷劑pyrrolobenzodiazepine二聚體毒素的ADC，其能夠利用腫瘤細胞表面的DLL3表達識別的功能，實現對腫瘤細胞的識別，在識別後將細胞毒性藥物直接送到腫瘤細胞之內，從而實現殺死腫瘤細胞的作用。並且在臨床實踐中顯示，該藥物在臨床中具有較好的臨床效果，能夠有效對患者的疾病進行治療，同時其較為多見的3~4級不良反應為漿膜腔積液、血小板減少以及皮膚反應。
1.2 Sacituzumabgovitecan（IMMU-132）
SN-38是臨床中伊立替康的一種活性代謝產物，但是由於其在臨床中具有較高的毒性以及較低的溶解度等原因，其在臨床中並不能對患者直接使用。TROP-2則是一種糖蛋白，其能夠在多種腫瘤細胞表面存在過度表達的情況，包括乳腺癌、結腸癌、肺癌等。IMMU-132就是臨床中抗Trop-2單克隆抗體和SN38所構成的一種抗體偶藥物耦聯物，其就是利用TROP-2進行表達識別，然後將藥物輸送至腫瘤細胞進行治療。在臨床研究中顯示，該藥物在一線含鉑方案治療失敗的患者以及二線拓撲替康治療失敗的轉移性小細胞肺癌患者中均有較好的臨床效果。
1.3 Promiximab-duocarmycin
CD56是在大多數SCLC上均有高度表達的一種細胞表面標記物，因此臨床中將其視為了治療惡性腫瘤的治療靶點之一。Promiximab就是臨床中一種新型的抗CD56抗體，具有高親和性、內在化以及腫瘤特異性等特點，在相關研究中發現使用二硫鍵能夠將其與DNA烷化劑Duocarmycin實現共軛，在臨床中具有較好的治療效果。
2.PARP抑制劑
PARP是DNA損傷應答（DDR）過程中的一種關鍵酶，在該過程中具有十分重要的作用。而採用PARP抑制劑就是能夠將DNA上的PARP1捕獲，實現阻止多聚ADP核糖鏈和PARP1在DNA中釋放的過程，從而對DNA的修復造成明顯的影響。
3.Aurora激酶抑制劑
Aurora激酶在細胞內會對細胞的有絲分裂造成明顯的影響，而其異常表達則與基因不穩定具有較為密切的關係。MYC則是該物質的轉錄調節因子，其能夠直接導致Aurora激酶的表達出現上調。在臨床動物模型研究中發現，存在MYC異常的SCLC其對於Aurora激酶抑制具有更高的敏感性，而在既往的研究中則曾發現對MYC活化進行抑制將會對SCLC的生長造成明顯的影響，因此在臨床中認為，能夠通過對患者MYC的影響對SCLC進行靶向治療。
4.抗凋亡蛋白抑制劑
根據相關研究顯示，細胞凋亡是細胞在接受某種信號的刺激後，而出現的一種程序化死亡，其中B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白家族起著十分重要的調節多種，Bcl-2基因就是其中的語言，在抑制細胞凋亡的過程中起著十分重要的作用。因此在臨床中對患者的腫瘤細胞中過度表達的Bcl-2的抗凋亡作用進行有效的抑制，就能夠恢復其凋亡通路並且增加其對化療、放療的敏感性。
5.1 EZH2
EZH2基因是存在於人染色體7q35位點之上的一種基因，是多梳基因家族（PcG）較為重要的一位成員，該家族在人體生產發育中十分重要，是一類重要表觀遺傳調控因子，具有沉默某些特定細胞以及修復DNA的作用。而在臨床研究中我們瞭解到，在超過90%的SCLC中會出現RB1/E2F信號傳導途徑異常的情況，而無論是RB1出現丟失還是E2F出現擴增，其最終都會將位於下游的EZH2基因激活，因此EZH2基因也有成為臨床治療SCLC的候選靶點。
5.2 NFIB
NFIB是機體中一種核轉錄因子，主要參與調節肺分化的相關過程，臨床研究中發現其能夠是染色質轉變為轉錄開放的狀態，從而促進腫瘤細胞相關基因的表達，有望成為治療靶點。
5.3 TCP1（CCT）
在臨床中雖然SCLC並沒有廣泛的分子分型，但是較高的突變率以及基因組的不穩定性是其主要的臨床特徵。TP53、RB1出現失活；MYC、NOTCH和PI3K-AKT-mTOR等通路發生改變，都有可能導致SCLC的基因出現變化。因此在臨床中，有部分研究希望通過靶向藥物來抑制相關基因的改變，從而實現臨床治療的目的，但是在實際研究中發現，單一的靶向抑制劑效果十分有限，往往需要通過多種途徑聯合進行治療，而聯合質量將會導致藥物的相關毒性增加，造成患者不良反應發生率增加；而在進一步的研究中則發現，採用過抑制蛋白質摺疊的方式能夠使的單一抑制劑發揮抑制多條途徑的作用。TCP1（CCT）就是其中的代表之一。
隨著臨床研究和臨床技術的不斷髮展，靶向藥物治療得到了極大的發展，為臨床SCLC患者帶來了新的希望，發現多種治療方式，靶向治療得到了長足的發展，但是目前臨床中的相關研究仍然具有一定的侷限性，部分藥物的使用並不是十分完善，仍舊需要相關人員不斷進行探索和研究。
來源：世界最新醫學信息文摘2019年第19卷第23期
腫瘤醫學論壇綜合整理
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