小细胞肺癌（SCLC）是临床中一种高侵袭性神经内分泌肿瘤，临床中将近15%~20%的肺癌患者为SCLC患者，并且根据临床统计其中超过90%的患者存在吸烟史，该病在临床中具有有恶性程度高、进展快、转移早、预后差等特点，会对患者的身心健康造成严重的影响，一直是临床中研究的主要内容之一。而随着临床研究的不断深入，医疗技术的不断发展，临床对于SCLC的了解也愈发深入，临床中靶向治疗在SCLC治疗中逐渐展露出了自己的优势。本文就对目前临床小细胞肺癌分子靶向治疗进展进行了探讨分析，详细内容如下。
1.抗体-药物耦联物（ADC）
ADC是临床中具有识别肿瘤细胞表面特异性的药物，其能够利用自身携带的高效小分子药物毒素靶向杀灭机体内存在的肿瘤细胞而不对机体其他细胞造成明显的影响。其在临床中不仅能够消除单克隆抗体在临床单独给药时而出现的疗效局限性，还能够降低药物对机体正常细胞的影响。因此在近几年中，该类型的药物在临床中得到了一定的应用。
1.1 Rova-T
在临床研究中显示，机体Notch信号通路与与化疗耐药、肿瘤血管生成等具有较为密切的关系，而在临床研究中显示DLL3是Notch信号中较为中那个药的一种配体，是Notch信号的抑制因子。同时DLL3的表达又与神经内分泌肿瘤的发生具有一定的相关性，根据临床调查现实临床中超过80%的SCLC患者均存在在DLL3异常表达的情况。Rova-T是一种人源化DLL3单克隆抗体以及具有DNA损伤剂pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素的ADC，其能够利用肿瘤细胞表面的DLL3表达识别的功能，实现对肿瘤细胞的识别，在识别后将细胞毒性药物直接送到肿瘤细胞之内，从而实现杀死肿瘤细胞的作用。并且在临床实践中显示，该药物在临床中具有较好的临床效果，能够有效对患者的疾病进行治疗，同时其较为多见的3~4级不良反应为浆膜腔积液、血小板减少以及皮肤反应。
1.2 Sacituzumabgovitecan（IMMU-132）
SN-38是临床中伊立替康的一种活性代谢产物，但是由于其在临床中具有较高的毒性以及较低的溶解度等原因，其在临床中并不能对患者直接使用。TROP-2则是一种糖蛋白，其能够在多种肿瘤细胞表面存在过度表达的情况，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌等。IMMU-132就是临床中抗Trop-2单克隆抗体和SN38所构成的一种抗体偶药物耦联物，其就是利用TROP-2进行表达识别，然后将药物输送至肿瘤细胞进行治疗。在临床研究中显示，该药物在一线含铂方案治疗失败的患者以及二线拓扑替康治疗失败的转移性小细胞肺癌患者中均有较好的临床效果。
1.3 Promiximab-duocarmycin
CD56是在大多数SCLC上均有高度表达的一种细胞表面标记物，因此临床中将其视为了治疗恶性肿瘤的治疗靶点之一。Promiximab就是临床中一种新型的抗CD56抗体，具有高亲和性、内在化以及肿瘤特异性等特点，在相关研究中发现使用二硫键能够将其与DNA烷化剂Duocarmycin实现共轭，在临床中具有较好的治疗效果。
2.PARP抑制剂
PARP是DNA损伤应答（DDR）过程中的一种关键酶，在该过程中具有十分重要的作用。而采用PARP抑制剂就是能够将DNA上的PARP1捕获，实现阻止多聚ADP核糖链和PARP1在DNA中释放的过程，从而对DNA的修复造成明显的影响。
3.Aurora激酶抑制剂
Aurora激酶在细胞内会对细胞的有丝分裂造成明显的影响，而其异常表达则与基因不稳定具有较为密切的关系。MYC则是该物质的转录调节因子，其能够直接导致Aurora激酶的表达出现上调。在临床动物模型研究中发现，存在MYC异常的SCLC其对于Aurora激酶抑制具有更高的敏感性，而在既往的研究中则曾发现对MYC活化进行抑制将会对SCLC的生长造成明显的影响，因此在临床中认为，能够通过对患者MYC的影响对SCLC进行靶向治疗。
4.抗凋亡蛋白抑制剂
根据相关研究显示，细胞凋亡是细胞在接受某种信号的刺激后，而出现的一种程序化死亡，其中B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白家族起着十分重要的调节多种，Bcl-2基因就是其中的语言，在抑制细胞凋亡的过程中起着十分重要的作用。因此在临床中对患者的肿瘤细胞中过度表达的Bcl-2的抗凋亡作用进行有效的抑制，就能够恢复其凋亡通路并且增加其对化疗、放疗的敏感性。
5.1 EZH2
EZH2基因是存在于人染色体7q35位点之上的一种基因，是多梳基因家族（PcG）较为重要的一位成员，该家族在人体生产发育中十分重要，是一类重要表观遗传调控因子，具有沉默某些特定细胞以及修复DNA的作用。而在临床研究中我们了解到，在超过90%的SCLC中会出现RB1/E2F信号传导途径异常的情况，而无论是RB1出现丢失还是E2F出现扩增，其最终都会将位于下游的EZH2基因激活，因此EZH2基因也有成为临床治疗SCLC的候选靶点。
5.2 NFIB
NFIB是机体中一种核转录因子，主要参与调节肺分化的相关过程，临床研究中发现其能够是染色质转变为转录开放的状态，从而促进肿瘤细胞相关基因的表达，有望成为治疗靶点。
5.3 TCP1（CCT）
在临床中虽然SCLC并没有广泛的分子分型，但是较高的突变率以及基因组的不稳定性是其主要的临床特征。TP53、RB1出现失活；MYC、NOTCH和PI3K-AKT-mTOR等通路发生改变，都有可能导致SCLC的基因出现变化。因此在临床中，有部分研究希望通过靶向药物来抑制相关基因的改变，从而实现临床治疗的目的，但是在实际研究中发现，单一的靶向抑制剂效果十分有限，往往需要通过多种途径联合进行治疗，而联合质量将会导致药物的相关毒性增加，造成患者不良反应发生率增加；而在进一步的研究中则发现，采用过抑制蛋白质折叠的方式能够使的单一抑制剂发挥抑制多条途径的作用。TCP1（CCT）就是其中的代表之一。
随着临床研究和临床技术的不断发展，靶向药物治疗得到了极大的发展，为临床SCLC患者带来了新的希望，发现多种治疗方式，靶向治疗得到了长足的发展，但是目前临床中的相关研究仍然具有一定的局限性，部分药物的使用并不是十分完善，仍旧需要相关人员不断进行探索和研究。
来源：世界最新医学信息文摘2019年第19卷第23期
肿瘤医学论坛综合整理
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