華海藥業纈沙坦事件近日繼續發酵。
上月底FDA對華海藥業發出警告信，華海藥業雖公告此事但並未披露警告信內容。近日FDA將該警告信內容公開掛網，經國內自媒體翻譯後再度引發關注，翻譯報道指出，FDA警告信與華海藥業此前披露口徑存在多處不一致情況，包括FDA警告信指出“原料藥被判定為摻假藥品”，NDMA的發現是來自客戶投訴、雜質產生和某種溶劑無關、華海藥業將被退回的原料藥處理後、再次賣給非美國客戶、華海藥業原料藥中的NDMA含量顯著高於其他企業等。
華海藥業12月14日公告回應，雜質原因調查還在持續，被退貨返工銷售的並非纈沙坦。對比來看，華海的解釋與FDA警告信的解讀存在一些偏差，這也暴露出華海藥業的確存在一些問題。
首先是NDMA的發現路徑問題，根據FDA警告信，在川南生產的纈沙坦 API 殘留溶劑檢測中發現一未知峰後，華海藥業於6月6日收到了一起客戶投訴。該未知峰被鑑定為NDMA。華海藥業調查（DCE-18001）後發現NDMA的產生需同時滿足三個工藝條件，其中使用二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑是條件之一。該調查認為只有纈沙坦的一條工藝（調查中稱為氯化鋅工藝）有NDMA存在。
此前華海藥業多次表示，纈沙坦中的NDMA為公司主動發現。對此華海藥業回應稱是公司在與客戶就纈沙坦原料藥的合作及技術、質量研究交流過程中，收到客戶的郵件，稱其在纈沙坦殘留溶劑測定時關注到一個未知雜質。
華海藥業方面此前認為NDMA的產生條件之一是因為使用二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，但FDA表示，在分析華海藥業的API樣品以及相關製劑產品後，在其他工藝生產的多個批次中檢出了NDMA。FDA警告信認為，華海藥業的調查不充分、沒能控制和解決已銷售給客戶的纈沙坦中的 NDMA 問題，並且對於其他影響因素、API交叉汙染、相關未知峰等事項並未進行進一步調查。
華海藥業則表示，在發現氯化鋅工藝生產的纈沙坦原料藥中含有 NDMA 雜質後即停止了纈沙坦原料藥的生產、供應並啟動了召回。同時，公司對氯化鋅工藝進行分析，確定作為溶劑的二甲基甲酰胺（DMF）在特定工藝條件下的降解產物二甲胺和後續反應體系中的亞硝酸產生反應生成 NDMA 是該雜質產生的反應機理。華海藥業隨後在對其他纈沙坦工藝（包含三乙胺工藝）進行系統調查中採用分階段調查：首先通過 NDMA 產生機理分析和抽樣檢測的方法，做快速的初步排查；同時安排對所有工藝生產的纈沙坦批次進行檢測調查。華海藥業同時也承認，隨著檢測調查的不斷深入，對 NDMA 雜質認識的不斷加深，公司發現三乙胺工藝生產的產品中也有幾批次檢出 NDMA，立即通知客戶召回其使用三乙胺工藝生產的纈沙坦製劑產品。
對於此前被質疑的退回產品銷往他國一事，華海藥業解釋稱，該產品為左乙拉西坦原料藥，並非纈沙坦，也不存在媒體報道中提到的纈沙坦原料藥退回返工後銷往非美國市場的情況。
根據華海藥業表述，FDA警告信中所指左乙拉西坦原料藥 C5152-16-243 和 C5152-16-254 的 2 個批次產品是按照美國標準(氨基甲酸乙酯0.24ppm)放行的。在收到客戶投訴後，華海藥業啟動了客戶投訴的調查(CC-16008)，結果證明包括檢測結果均是符合要求的。此後華海藥業委託第三方採用更靈敏的三重四級杆 LC-MS/MS 的方法去檢測，結果也證明產品質量是符合要求。但是客戶堅持要退貨，隨後華海藥業按同意按客戶意願（即非質量原因）退貨。
此後華海藥業對退回的 2 批次產品進行了返工，返工後的產品再次檢測符合美國標準，並經加測客戶標準後放行於國外市場。華海藥業稱，原料藥因質量和非質量原因投訴並退貨，在 GMP 規範下通過全面調查和風險評估後可以進行返工或者重加工處理，這是符合 GMP 要求的。
不過FDA也表示，對華海藥業生產的原料藥樣本的分析表顯示，華海藥業原料藥中的NDMA含量顯著高於其他公司生產的原料藥中的NDMA含量。
從今年7月纈沙坦NDMA事件後，華海藥業就一直受到這一事件困擾，FDA公開警告信又將華海藥業再次推到了輿論的關注之下，未來這一事件究竟會如何解決有待觀望。
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