【重症用药】磺胺甲噁唑联合棘白菌素在三例肾移植术后重症卡氏肺孢子虫肺炎的治疗经验
卡氏肺孢子虫肺炎(Pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP）多见于免疫功能低下的患者，是一种严重的危及生命的并发症。约5%至15%的接受实体器官移植（SOT）的患者，在没有药物预防的情况下可发展为PJP[1-3]。尽管甲氧苄嘧啶/磺胺甲噁唑（TMP-SMZ，磺胺甲噁唑0.4g/甲氧苄啶80mg）对预防PJP非常有效，但在ICU中使用TMP-SMZ患者可能无法耐受各种不良反应，包括肝功能不全或粒细胞减少。卡泊芬净被推荐用于侵袭性真菌感染，在SOT后PJP的治疗不属于卡泊芬净药物说明书的适用征。既往卡泊芬净联合TMP-SMZ治疗PJP大多用于血液系统肿瘤的患者[4, 5]。本研究采用卡泊芬净联合低剂量TMP-SMZ治疗肾移植术后重症PJP。初步结果表明，联合用药有利于PJP的治疗，降低了TMP -SMZ不良反应的发生率。
Case 1
患者男性，61岁，肾移植术后2月。入院表现为进行性呼吸窘迫，发热和寒战。术后未接受TMP-SMZ治疗。肺部CT显示双侧弥漫性玻璃样变合并肺大疱（图1A）。
图1A
经验性抗感染治疗包括莫西沙星和TMP-SMZ（3片 q8h）， 患者肺部症状没有改善。患者最初因为低氧血症，接受无创正压通气（NPPV）治疗。NPPV治疗3天后，患者突发呼吸窘迫和血氧饱和度下降。急诊胸片显示左侧气胸（图1B）。
图1B
患者出现严重的低氧血症、低血压和头颈部广泛的皮下气肿。予紧急静脉-静脉体外膜氧合（ECMO）治疗。支气管肺泡灌洗液（BAL）经嗜银染色法分析发现J.Rovvii包囊。在ECMO治疗期间，患者出现持续性高胆红素血症合并转氨酶升高，TMP-SMZ减量至1片tid。第二天开始静脉使用卡泊芬净首剂70 mg，维持剂量50mg qd。停用他克莫司和麦考酚酸莫酯（MMF），静脉注射甲基强的松龙40mg bid。ECMO持续治疗7天，胸片提示肺渗出部分改善，左肺大部分复张（图1C）。
图1C
实验室检查表明肝功能逐渐恢复。卡泊芬净治疗14天后停用，TMP-SMZ剂量降低至1片 bid。逐步停止机械通气。入院35天后，患者出现严重的低氧血症，胸部X线提示复发性左侧气胸（图1D）。5小时后，患者死于难治性的低氧血症和休克。
图1D
Case 2
患者男性，35岁，肾移植术后2个月，因高热、呼吸困难入院。患者术后未接受TMP-SMZ预防治疗。肺CT提示双侧对称分布的网格状改变，双下肺部分实变（图2A、B）。
左：图2A, 右：图2B
莫西沙星和TMP-SMZ（3片 q8h）进行经验性抗感染治疗。停用免疫抑制剂，甲强龙40mg q12h。第6天胸部CT显示双肺渗出部分改善，转回普通病房。第10天患者再次出现呼吸急促和高热，动脉血气分析提示：pH 7.46；PCO2 29 mmHg；PO2 59 mmHg；SaO2 90%，转入ICU立即给予NPPV治疗。BAL检查嗜银染色法提示大量的P. jirovecii包囊。患者白细胞计数为1.2×109／L，中性粒细胞计数为0.95×109／L。辅助检查结果提示TMP-SMZ导致的粒细胞减少。予卡泊芬净首剂70mg，维持剂量50mg qd。TMP-SMZ剂量减少至1片 bid。病人的呼吸状况逐步改善，第13天脱离NPPV，血清乳酸脱氢酶水平逐渐下降。卡泊芬净共使用14天。随访患者白细胞计数增加至8.44×109／L，胸部CT扫描提示双肺渗出明显吸收（图2C，D）。最终病人病情好转出院。
左：图2C, 右：图2D
Case3
患者男性，43岁，终末期肾病。肾移植术后7个月，高热7天。患者术后未接受TMP-SMZ预防治疗。胸部CT提示中下肺叶双侧斑片状阴影（图3A，B）。
左：图3A, 右：图3B
转入ICU后，予NPPV，起始吸入氧浓度为40%。嗜银染色法检出肺泡灌洗液中P. jirovecii包囊。考虑到我们以前的成功经验，治疗方案选择卡泊芬净联合低剂量TMP-SMZ。卡泊芬净首剂静脉70 mg，每日维持剂量50 mg， TMP-SMZ 1片 q8h。2天后患者氧合水平改善，成功脱机。治疗14天后，胸部CT提示明显改善（图3C，D）；停用卡泊芬净，单用TMP-SMZ治疗，出院随访。
左：图3C, 右：图3D
研究述评
改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）和澳大利亚肾脏健康协会-澳大利亚肾病指南委员会（KHA－CAI）建议肾移植受者在移植后3至6个月接受TMP-SMZ治疗预防PJP[6, 7]。我们中心过去几年中，由于TMP-SMZ相关不良反应和PJP发病率相对较低，只有高风险的患者推荐使用预防PJP的药物。本文三例肾移植术后患者1年内均未接受TMP-SMZ预防性治疗，这可能是PJP的主要原因。
PJP的标准治疗是TMP - SMZ，每天TMP 15 -20 mg/kg，SMZ 75-100 mg/kg静脉滴注或者口服3～4次剂量[8]。然而，使用TMP-SMZ关注以下三方面。首先，TMP-SMZ治疗期间常见的不良反应包括皮疹，发热，中性粒细胞减少，高钾血症，和转氨酶水平增加。此外，一部分危重患者可能无法耐受标准剂量的TMP-SMZ治疗。本研究中心的患者在TMP-SMZ治疗期间，第一例发生持续性高胆红素血症合并肝酶水平增加。第二例发生骨髓抑制，减少TMP-SMZ的剂量，患者的不良反应缓解。第二，TMP-SMZ属抑菌药，即药物只破坏了J.Rovivii的滋养体而非包囊。单独使用TMP-SMZ可能无法治愈严重的PJP病例。第三，越来越多的证据表明肺囊虫编码二氢叶酸合成酶基因的特异性突变，对磺胺类药物耐药，导致治疗失败[9, 10]。常规TMP-SMZ治疗的这些局限性，需要探索一种新的针对严重PJP的治疗策略。
侵袭性真菌感染推荐使用卡泊芬净，但SOT后的PJP治疗是该药物的非说明书适应症[11-13]。卡泊芬净通过非竞争性抑制β-1,3-葡聚糖合成酶，干扰真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖合成，导致真菌细胞壁渗透性改变，细胞溶解死亡，对PJP的治疗可能是有效的。Utili等研究者总结了四个卡泊芬净用于治疗SOT后重症PJP的病例，在这几个病例中没有观察到副作用或药物相互作用[13]（表1）。一项关于卡泊芬净作为PJP挽救性治疗的试验显示卡泊芬净在HIV患者挽救性治疗中成功率高达80%[14]。相比之下，Kamboj等人报道了两名接受常规PJP治疗，因为考虑合并侵袭性曲霉感染合用棘白菌素的患者。这两个病例，PJP进展，患者死亡[11]。Kim等也报告了四例HIV阴性的PJP患者，卡泊芬净作为挽救性治疗没有效果[15]。这些研究得到相反的结果可能与基础疾病的不同、PJP的严重性程度不同、以及其他综合治疗不同有关。
表1患者基线资料和临床资料
CsA:环孢素A，TAC：他克莫司，MMF：霉酚酸酯
有研究发现在啮齿类动物模型中使用棘白菌素类可以预防和治疗PJP，因此本研究选择卡泊芬净联合低剂量TMP-SMZ的方案。单用棘白菌素治疗可以使包囊数量减少，但滋养体大量增加。这些结果表明使用棘白菌素治疗PJP不可能根除感染[16]。因此，PJP的最佳治疗应该是以不同形态的肺孢子虫为靶点的抗感染药物的组合。虽然本研究的第一例患者死于气胸，但胸片曾有明显的改善。因此第2例患者一线治疗失败后予卡泊芬净挽救性治疗，第3例患者卡泊芬净联合TMP-SMZ作为初始治疗。根据我们的初步临床经验，卡泊芬净联合低剂量TMP-SMZ可能是通过抑制病原体的生命周期而杀灭卡氏肺孢子虫。此外，卡泊芬净不良反应和药物相互作用较小，可联合TMP-SMZ治疗PJP。
本研究的局限性
第一，本研究只有三例病人，样本量较小，第二，该研究缺乏对照组，卡泊芬净联合低剂量TMP-SMZ治疗PJP仍然需要大样本的随机对照研究验证，但是存活患者的临床治疗效果是肯定的。
结论
鉴于我们患者的临床效果，卡泊芬净联合低剂量TMP-SMZ可以有效地治疗SOT术后PJP。为进一步证明本治疗方案的效果，需要大样本的随机对照研究验证。
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作者丨侯君谊，屠国伟
审阅：罗哲 诸杜明
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