[第113期專訪]天壇醫院劉元波: 中樞淋巴瘤診療急需規範 手術和放療早已“讓位”於多藥聯合化療 化療總有效率在70%以上
神外前沿訊，有句話叫“方向比努力更重要”，這用來形容目前國內的原發性中樞神經淋巴瘤的診療現狀非常貼切。
原發性中樞神經淋巴瘤是一種罕見的原發於顱內或脊髓的惡性淋巴瘤，預後差、生存期短。以往，手術是治療原發性中樞神經淋巴瘤的主要手段，但手術風險大、術後近期複發率高；放療雖然能延長患者生存期，但接受放療的患者，特別是老年患者均會發生遲發性神經毒性的不良反應，表現為腦功能失調、進展性痴呆、尿失禁等。近年來，以大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療的使用明顯改善了患者預後，平均生存期延長到3-5年。
首都醫科大學附屬北京天壇醫院血液內科主任劉元波教授指出，原發性中樞神經淋巴瘤的治療模式早已發生巨大轉變，聯合化療是首選治療手段，手術已經退居二線起到活檢和挽救急症患者生命的作用，放療劑量較前明顯減低，成為化療後鞏固治療或難治復發患者的挽救性治療手段。
目前，劉元波教授團隊創新性地採取甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松方案或聯合利妥昔單抗治療確診後的原發性中樞神經系統淋巴瘤，該方案的總有效率達70%以上，與國外治療效果相近。
該方案相關論壇刊發在國際癌症雜誌《Oncotarget》（《腫瘤標靶》）上，可掃二維碼查閱原文
北京天壇醫院血液內科每年收治新發原發性中樞神經淋巴瘤50-60例，住院治療患者230-240例次，是國內乃至國際上最大的中樞淋巴瘤診療中心。北京天壇醫院搬遷到新院區之後，血液科床位將擴大一倍，將更加深入的進行原發性中樞神經系統淋巴瘤的臨床和基礎研究。該團隊下一步重點攻克難治復發原發性中樞神經淋巴瘤的治療，將從自體幹細胞移植、新型靶向藥物的應用、CAR-T細胞等三個方面去探索新的治療方案和手段。
目前，國內的原發性中樞神經淋巴瘤的診療模式急需規範，治療新理念、新方法需要普及，為此北京天壇醫院血液內科將於近日舉辦2018原發性中樞神經系統淋巴瘤診治進展多學科論壇（點擊標題打開）
會議舉辦前夕，神外前沿的專訪了劉元波教授，以下是訪談實錄：
神外前沿：原發性中樞神經系統淋巴瘤的發病率？
劉元波：原發性中樞神經系統淋巴瘤是是一種結外、侵襲性非霍奇金淋巴瘤，病灶僅位於中樞神經系統，包括腦實質、脊髓、眼或軟腦膜。本病較為罕見，佔顱內腫瘤的4%，結外淋巴瘤的4-6%，國外統計的發病率為1-4/百萬，其中年齡大於70歲老年患者發病率較高，約為4/十萬；
神外前沿：這些病人通常先來內科還是外科？
劉元波：本病發病時主要是以頭痛、偏癱、行走不穩等神經系統症狀為主，所以患者一般會先到神經內科就診，如果後續的頭顱核磁、CT等影像學檢查提示顱內佔位，患者會進一步到神經外科明確診斷。
神外前沿：天壇醫院每年收治的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者大概多少例？
劉元波：北京天壇醫院是國家臨床神經病學中心，每年收治腦腫瘤5000例以上，其中原發性中樞神經系統淋巴瘤100例左右。本病明確病理診斷後，大約有50-60%的患者會轉到我們血液科學進行化學治療。
劉元波：由於本病發病部位特殊，常見化療藥物難以通過血腦屏障進入病灶處，所以治療效果明顯差於其他部位淋巴瘤。在以放療、手術為主要治療手段的時期，本病平均生存期只有1-2年；之後，以大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療的應用，使本病的平均生存期延長到3-5年。
神外前沿：這個存活期是從發病之後算起，還是從手術之後算起？
劉元波：本病症狀較重，患者一般在發病後1個月就會到醫院就診，影像學檢查高度懷疑顱內淋巴瘤的患者，會建議其到神經外科行立體定向活檢術明確診斷，開顱手術僅用於急症患者緩解症狀、搶救生命。目前，以大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療是本病的首選治療，放療用於鞏固治療或復發難治患者的挽救性治療。
神外前沿：除了做活檢之外，減壓手術佔比多嗎？
劉元波： 外科減壓佔的比例不高，約為15%。雖然大多數患者就診時均有頭痛的表現，但多為腦組織水腫引起，給予甘露醇脫水治療後可明顯緩解；只有病灶位於腦室周圍造成腦脊液循環路徑受阻、顱內壓明顯升高，則需行減壓手術緩解症狀。
神外前沿：哪些因素導致的治療效果的提升？
劉元波：首先是大家對本病的分子學發病發病機制有了更深的瞭解；其次是多學科合作有效的防止誤診、漏診，能使患者在最短的時間明確診斷、獲得積極的治療；最後是新藥的使用，除了甲氨蝶呤、阿糖胞苷這些能夠穿透血腦屏障的常規化療藥物之外，一些靶向藥物的加入明顯提升了療效，例如利妥昔單抗、BTK抑制劑依魯替尼、PD-1單抗等。
神外前沿：這些藥物中，有沒有證據證明哪個最有效？
劉元波：目前國內外研究均認為單藥治療本病效果較差，以大劑量甲氨蝶呤為基礎的多藥聯合可明顯提高緩解率、延長生存期。我中心採用甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松方案或聯合利妥昔單抗的方案治療本病，總有效率達70%以上，與國外治療效果相近。
神外前沿：放療上有什麼新的進展？
劉元波：首先放療已不再是治療本病的一線治療，而是用於化療後的鞏固治療或復發難治患者的挽救性治療；其次，由於接受放療的患者，特別是老年患者會發生遲發性神經毒性，導致腦功能失調、進展性痴呆、尿失禁等不良反應，因此放療劑量已由之前的60Gy降至現在的45Gy以下，化療聯合減低劑量放療明顯提高了療效、減少了不良反應的發生。
神外前沿：跨越血腦屏障比較好的替莫唑胺對中樞神經系統淋巴瘤的治療有效嗎？
劉元波：這是一個很好的問題，研究發現膠質瘤中存在MGMT基因甲基化的患者能從替莫唑胺治療中獲益，而原發中樞神經系統淋巴瘤中也存在較高頻率的MGMT基因甲基化，多項研究證實替莫唑胺對中樞淋巴瘤是有效的。
但是目前替莫唑胺的適應症僅為膠質瘤，在國內直接應用到中樞淋巴瘤的治療中較為困難，所以替莫唑胺不作為本病的一線治療，只有在一線治療失敗、家屬同意嘗試並簽字的情況下使用。
神外前沿：貝伐單抗在該病的治療中有應用嗎？
劉元波：貝伐單抗主要通過抑制血管內皮生長因子的生物學活性而發揮抗腫瘤作用，目前適應症僅用於轉移性結直腸癌患者的治療，在中樞淋巴瘤中的治療中報道很少。因為我們在化療以前用了激素脫水，水腫就減輕了。
神外前沿：淋巴瘤是否像腦膜瘤和膠質瘤一樣，存在單個或多個的情況？
劉元波：中樞淋巴瘤影像學表現為單發病灶或多發病灶（兩個或以上）。我中心統計數據顯示本病單發病灶佔43%，多發病灶佔57%，病灶可位於腦室周圍、基底節、胼胝體、額葉、顳葉、頂葉、枕葉等多部位。
神外前沿：大腦裡沒有淋巴結，為什麼會有淋巴瘤？
劉元波：過去認為大腦是免疫豁免器官，沒有淋巴系統；2015年在世界頂級學術雜誌《Nature》上刊登的文章發現硬腦膜竇內存在功能性淋巴管，所以認為大腦裡沒有淋巴系統這一概念需要更正。此外，目前研究發現顱內淋巴瘤和顱內小血管的內皮細胞、幹細胞有共同的起源，所以淋巴瘤發生在顱內不足為怪。
神外前沿：對於原發性中樞系統淋巴瘤的化療有什麼新進展？
劉元波：目前本病的平均生存期為3-5年，有一部分患者能存活10年以上，但是還有一部分患者存活期短，主要原因是對化療藥物不敏感或者疾病復發，所以針對復發難治患者的治療是我們的研究重點。首先可以通過提高化療藥物劑量來進一步提高療效，具體是在在自體造血幹細胞移植的支持下進行大劑量化療，以進一步消滅殘留病灶，減少復發的可能；其次是加用新型靶向藥物，目前國外多項臨床試驗發現BTK抑制劑依魯替尼在復發難治原發中樞淋巴瘤的治療中具有很好療效，我們也將開始此類臨床試驗，拓展治療手段；然後是CAR-T技術，CAR-T細胞作為一種特殊的腫瘤免疫治療方式，在淋巴造血系統惡性腫瘤中取得了令人矚目的成績，但是目前僅在繼發性中樞淋巴瘤中有報道，尚無CAR-T細胞治療原發中樞淋巴瘤的臨床報道，雖然此項技術尚不成熟，但為我們尋找新的治療方法指明瞭方向。
神外前沿：您是怎麼關注到淋巴瘤的呢，畢竟還是個罕見病？
劉元波：本病雖然罕見，但在以神經科為特長的天壇醫院並不少見，而本病的首選治療為化療，所以我們有非常多的機會治療本病，並進行臨床和基礎研究。同時我和神經外科腦腫瘤精準診療的季楠教授、神經放射科的孫勝軍教授共同成立了MDT團隊，在每週四上午為膠質瘤、中樞淋巴瘤患者提供特需門診，該團隊綜合各學科專家的專業優勢和治療意見，為患者提供更加全面的個體化治療方案，該團隊的成立受到院領導的支持和重視，也使我們的學科發展上升到一個新的高度。
劉元波：2016年我們統計了60餘例患者應用甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松方案或聯合利妥昔單抗治療後的療效，總有效率達70%，其中完全緩解率近60%，完全緩解是指核磁或PET/CT上完全看不到腫瘤的存在，提示本病治療取得最佳療效。2016年之後的數據暫時沒有統計，但療效肯定越來越好，因為我們的治療方案在不斷的調整、完善。
神外前沿：您何時來到天壇醫院血液科，目前主要收治的病種是什麼？
劉元波：我於2011年受邀回國，作為第一負責人參與北京天壇醫院血液內科的創建，在院領導的支持和指導下，以及大家的共同努力下，本科室已發展成為一個人才梯隊完整，具有較高醫療、科研、教學水平的優秀科室。現有在編醫生12名，其中博士後1名、博士7、碩士4名。每年收治中樞神經系統淋巴瘤及外周淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵等其它血液系統腫瘤600餘例，是目前國內最大的中樞淋巴瘤診療中心。本團隊發揮專業優勢，多次在全國、省級及地區級學術會議上進行中樞淋巴瘤診療的專題報告，面向全國同行傳授中樞淋巴瘤治療的新理念和新方法，培訓專業人員百餘人次，為該領域的人才培養做出了積極貢獻。在2017年全市DRG排名中，獲得北京市第七名、北京市級醫院第四名的優秀成績。
受訪者簡介
劉元波 男，現任首都醫科大學附屬北京天壇醫院血液內科主任，主任醫師、醫學博士、教授，博士研究生導師。從事血液系統疾病的臨床與基礎研究30餘年，擅長原發性中樞神經系統淋巴瘤化療及生物靶向治療、腦腫瘤精準診療。社會任職為首都醫科大學血液病學系副主任；中華醫學會北京血液學分會委員；北京醫師協會血液內科專科醫師分會 理事；中國研究型醫院學會血液病精準診療專業委員會常務委員；中國醫藥教育協會血液學專業委員會委員；亞太醫學生物免疫學會常務委員；亞太醫學生物免疫學會血液學分會常務委員；北京海聚工程人才、北京市特聘專家；國家自然基金、教育部科技進步獎、北京市自然基金等評審專家。主持和完成美國NIH及國家自然基金等十餘項，在國內外學術期刊發表論文50餘篇。
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