[第113期专访]天坛医院刘元波: 中枢淋巴瘤诊疗急需规范 手术和放疗早已“让位”于多药联合化疗 化疗总有效率在70%以上
神外前沿讯，有句话叫“方向比努力更重要”，这用来形容目前国内的原发性中枢神经淋巴瘤的诊疗现状非常贴切。
原发性中枢神经淋巴瘤是一种罕见的原发于颅内或脊髓的恶性淋巴瘤，预后差、生存期短。以往，手术是治疗原发性中枢神经淋巴瘤的主要手段，但手术风险大、术后近期复发率高；放疗虽然能延长患者生存期，但接受放疗的患者，特别是老年患者均会发生迟发性神经毒性的不良反应，表现为脑功能失调、进展性痴呆、尿失禁等。近年来，以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗的使用明显改善了患者预后，平均生存期延长到3-5年。
首都医科大学附属北京天坛医院血液内科主任刘元波教授指出，原发性中枢神经淋巴瘤的治疗模式早已发生巨大转变，联合化疗是首选治疗手段，手术已经退居二线起到活检和挽救急症患者生命的作用，放疗剂量较前明显减低，成为化疗后巩固治疗或难治复发患者的挽救性治疗手段。
目前，刘元波教授团队创新性地采取甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松方案或联合利妥昔单抗治疗确诊后的原发性中枢神经系统淋巴瘤，该方案的总有效率达70%以上，与国外治疗效果相近。
该方案相关论坛刊发在国际癌症杂志《Oncotarget》（《肿瘤标靶》）上，可扫二维码查阅原文
北京天坛医院血液内科每年收治新发原发性中枢神经淋巴瘤50-60例，住院治疗患者230-240例次，是国内乃至国际上最大的中枢淋巴瘤诊疗中心。北京天坛医院搬迁到新院区之后，血液科床位将扩大一倍，将更加深入的进行原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床和基础研究。该团队下一步重点攻克难治复发原发性中枢神经淋巴瘤的治疗，将从自体干细胞移植、新型靶向药物的应用、CAR-T细胞等三个方面去探索新的治疗方案和手段。
目前，国内的原发性中枢神经淋巴瘤的诊疗模式急需规范，治疗新理念、新方法需要普及，为此北京天坛医院血液内科将于近日举办2018原发性中枢神经系统淋巴瘤诊治进展多学科论坛（点击标题打开）
会议举办前夕，神外前沿的专访了刘元波教授，以下是访谈实录：
神外前沿：原发性中枢神经系统淋巴瘤的发病率？
刘元波：原发性中枢神经系统淋巴瘤是是一种结外、侵袭性非霍奇金淋巴瘤，病灶仅位于中枢神经系统，包括脑实质、脊髓、眼或软脑膜。本病较为罕见，占颅内肿瘤的4%，结外淋巴瘤的4-6%，国外统计的发病率为1-4/百万，其中年龄大于70岁老年患者发病率较高，约为4/十万；
神外前沿：这些病人通常先来内科还是外科？
刘元波：本病发病时主要是以头痛、偏瘫、行走不稳等神经系统症状为主，所以患者一般会先到神经内科就诊，如果后续的头颅核磁、CT等影像学检查提示颅内占位，患者会进一步到神经外科明确诊断。
神外前沿：天坛医院每年收治的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者大概多少例？
刘元波：北京天坛医院是国家临床神经病学中心，每年收治脑肿瘤5000例以上，其中原发性中枢神经系统淋巴瘤100例左右。本病明确病理诊断后，大约有50-60%的患者会转到我们血液科学进行化学治疗。
刘元波：由于本病发病部位特殊，常见化疗药物难以通过血脑屏障进入病灶处，所以治疗效果明显差于其他部位淋巴瘤。在以放疗、手术为主要治疗手段的时期，本病平均生存期只有1-2年；之后，以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗的应用，使本病的平均生存期延长到3-5年。
神外前沿：这个存活期是从发病之后算起，还是从手术之后算起？
刘元波：本病症状较重，患者一般在发病后1个月就会到医院就诊，影像学检查高度怀疑颅内淋巴瘤的患者，会建议其到神经外科行立体定向活检术明确诊断，开颅手术仅用于急症患者缓解症状、抢救生命。目前，以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗是本病的首选治疗，放疗用于巩固治疗或复发难治患者的挽救性治疗。
神外前沿：除了做活检之外，减压手术占比多吗？
刘元波： 外科减压占的比例不高，约为15%。虽然大多数患者就诊时均有头痛的表现，但多为脑组织水肿引起，给予甘露醇脱水治疗后可明显缓解；只有病灶位于脑室周围造成脑脊液循环路径受阻、颅内压明显升高，则需行减压手术缓解症状。
神外前沿：哪些因素导致的治疗效果的提升？
刘元波：首先是大家对本病的分子学发病发病机制有了更深的了解；其次是多学科合作有效的防止误诊、漏诊，能使患者在最短的时间明确诊断、获得积极的治疗；最后是新药的使用，除了甲氨蝶呤、阿糖胞苷这些能够穿透血脑屏障的常规化疗药物之外，一些靶向药物的加入明显提升了疗效，例如利妥昔单抗、BTK抑制剂依鲁替尼、PD-1单抗等。
神外前沿：这些药物中，有没有证据证明哪个最有效？
刘元波：目前国内外研究均认为单药治疗本病效果较差，以大剂量甲氨蝶呤为基础的多药联合可明显提高缓解率、延长生存期。我中心采用甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松方案或联合利妥昔单抗的方案治疗本病，总有效率达70%以上，与国外治疗效果相近。
神外前沿：放疗上有什么新的进展？
刘元波：首先放疗已不再是治疗本病的一线治疗，而是用于化疗后的巩固治疗或复发难治患者的挽救性治疗；其次，由于接受放疗的患者，特别是老年患者会发生迟发性神经毒性，导致脑功能失调、进展性痴呆、尿失禁等不良反应，因此放疗剂量已由之前的60Gy降至现在的45Gy以下，化疗联合减低剂量放疗明显提高了疗效、减少了不良反应的发生。
神外前沿：跨越血脑屏障比较好的替莫唑胺对中枢神经系统淋巴瘤的治疗有效吗？
刘元波：这是一个很好的问题，研究发现胶质瘤中存在MGMT基因甲基化的患者能从替莫唑胺治疗中获益，而原发中枢神经系统淋巴瘤中也存在较高频率的MGMT基因甲基化，多项研究证实替莫唑胺对中枢淋巴瘤是有效的。
但是目前替莫唑胺的适应症仅为胶质瘤，在国内直接应用到中枢淋巴瘤的治疗中较为困难，所以替莫唑胺不作为本病的一线治疗，只有在一线治疗失败、家属同意尝试并签字的情况下使用。
神外前沿：贝伐单抗在该病的治疗中有应用吗？
刘元波：贝伐单抗主要通过抑制血管内皮生长因子的生物学活性而发挥抗肿瘤作用，目前适应症仅用于转移性结直肠癌患者的治疗，在中枢淋巴瘤中的治疗中报道很少。因为我们在化疗以前用了激素脱水，水肿就减轻了。
神外前沿：淋巴瘤是否像脑膜瘤和胶质瘤一样，存在单个或多个的情况？
刘元波：中枢淋巴瘤影像学表现为单发病灶或多发病灶（两个或以上）。我中心统计数据显示本病单发病灶占43%，多发病灶占57%，病灶可位于脑室周围、基底节、胼胝体、额叶、颞叶、顶叶、枕叶等多部位。
神外前沿：大脑里没有淋巴结，为什么会有淋巴瘤？
刘元波：过去认为大脑是免疫豁免器官，没有淋巴系统；2015年在世界顶级学术杂志《Nature》上刊登的文章发现硬脑膜窦内存在功能性淋巴管，所以认为大脑里没有淋巴系统这一概念需要更正。此外，目前研究发现颅内淋巴瘤和颅内小血管的内皮细胞、干细胞有共同的起源，所以淋巴瘤发生在颅内不足为怪。
神外前沿：对于原发性中枢系统淋巴瘤的化疗有什么新进展？
刘元波：目前本病的平均生存期为3-5年，有一部分患者能存活10年以上，但是还有一部分患者存活期短，主要原因是对化疗药物不敏感或者疾病复发，所以针对复发难治患者的治疗是我们的研究重点。首先可以通过提高化疗药物剂量来进一步提高疗效，具体是在在自体造血干细胞移植的支持下进行大剂量化疗，以进一步消灭残留病灶，减少复发的可能；其次是加用新型靶向药物，目前国外多项临床试验发现BTK抑制剂依鲁替尼在复发难治原发中枢淋巴瘤的治疗中具有很好疗效，我们也将开始此类临床试验，拓展治疗手段；然后是CAR-T技术，CAR-T细胞作为一种特殊的肿瘤免疫治疗方式，在淋巴造血系统恶性肿瘤中取得了令人瞩目的成绩，但是目前仅在继发性中枢淋巴瘤中有报道，尚无CAR-T细胞治疗原发中枢淋巴瘤的临床报道，虽然此项技术尚不成熟，但为我们寻找新的治疗方法指明了方向。
神外前沿：您是怎么关注到淋巴瘤的呢，毕竟还是个罕见病？
刘元波：本病虽然罕见，但在以神经科为特长的天坛医院并不少见，而本病的首选治疗为化疗，所以我们有非常多的机会治疗本病，并进行临床和基础研究。同时我和神经外科脑肿瘤精准诊疗的季楠教授、神经放射科的孙胜军教授共同成立了MDT团队，在每周四上午为胶质瘤、中枢淋巴瘤患者提供特需门诊，该团队综合各学科专家的专业优势和治疗意见，为患者提供更加全面的个体化治疗方案，该团队的成立受到院领导的支持和重视，也使我们的学科发展上升到一个新的高度。
刘元波：2016年我们统计了60余例患者应用甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松方案或联合利妥昔单抗治疗后的疗效，总有效率达70%，其中完全缓解率近60%，完全缓解是指核磁或PET/CT上完全看不到肿瘤的存在，提示本病治疗取得最佳疗效。2016年之后的数据暂时没有统计，但疗效肯定越来越好，因为我们的治疗方案在不断的调整、完善。
神外前沿：您何时来到天坛医院血液科，目前主要收治的病种是什么？
刘元波：我于2011年受邀回国，作为第一负责人参与北京天坛医院血液内科的创建，在院领导的支持和指导下，以及大家的共同努力下，本科室已发展成为一个人才梯队完整，具有较高医疗、科研、教学水平的优秀科室。现有在编医生12名，其中博士后1名、博士7、硕士4名。每年收治中枢神经系统淋巴瘤及外周淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等其它血液系统肿瘤600余例，是目前国内最大的中枢淋巴瘤诊疗中心。本团队发挥专业优势，多次在全国、省级及地区级学术会议上进行中枢淋巴瘤诊疗的专题报告，面向全国同行传授中枢淋巴瘤治疗的新理念和新方法，培训专业人员百余人次，为该领域的人才培养做出了积极贡献。在2017年全市DRG排名中，获得北京市第七名、北京市级医院第四名的优秀成绩。
受访者简介
刘元波 男，现任首都医科大学附属北京天坛医院血液内科主任，主任医师、医学博士、教授，博士研究生导师。从事血液系统疾病的临床与基础研究30余年，擅长原发性中枢神经系统淋巴瘤化疗及生物靶向治疗、脑肿瘤精准诊疗。社会任职为首都医科大学血液病学系副主任；中华医学会北京血液学分会委员；北京医师协会血液内科专科医师分会 理事；中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常务委员；中国医药教育协会血液学专业委员会委员；亚太医学生物免疫学会常务委员；亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员；北京海聚工程人才、北京市特聘专家；国家自然基金、教育部科技进步奖、北京市自然基金等评审专家。主持和完成美国NIH及国家自然基金等十余项，在国内外学术期刊发表论文50余篇。
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[汇总] 神外前沿第1-100期专访列表
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