免疫疗法在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的应用

毫无疑问,免疫疗法已在癌症治疗的支柱中占有一席之地。

释放免疫系统攻击癌症的治疗方法已在非霍奇金淋巴瘤,急性淋巴细胞性白血病(ALL),黑色素瘤和肺癌等癌症中取得了显著成果。但这并不适用于所有人,并且可能会产生各种各样的结果。

免疫疗法与标准化学疗法,基于抗体的疗法甚至其他免疫疗法药物相结合。尤其在使用联合疗法方面取得了巨大成功。


FDA批准用于白血病的免疫疗法药物

去年11月,白血病科的肿瘤学家在临床试验中发挥了关键作用,导致食品和药物管理局批准了两种药物 glasdegib和venetoclax用于治疗不适合进行密集化疗的急性髓细胞白血病(AML)


免疫疗法在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的应用

了解并克服免疫疗法的耐药性

淋巴瘤和骨髓瘤的副教授Loretta Nastoupil博士说:“大多数免疫疗法旨在增强患者现有的免疫系统,以'观察'并消除癌细胞,或者通过消除或克服这一自然过程的障碍。这些疗法有时会失败的原因可能有几个。”

仅Nastoupil的部门就有138种临床方案,这些方案使用一种或多种类型的免疫疗法,包括免疫调节,免疫检查点封锁,天然杀伤性T细胞,过继性T细胞,CAR T细胞,单克隆抗体和细胞因子,靶向疗法和疫苗疗法。

MD Anderson的白血病,干细胞移植和细胞治疗部门以及儿科也正在针对血液癌症进行大量的联合免疫疗法试验,包括急性髓细胞性白血病,慢性淋巴细胞性白血病(CLL),骨髓增生异常综合症(MDS)和急性淋巴细胞性白血病。

白血病教授MD的Farhad Ravandi博士正在进行针对复发或难治性(对治疗无反应)AML的免疫疗法药物AMG 330的首次人体研究。该药物与肿瘤细胞表面的一种名为CD33的蛋白质结合,并与T细胞表面的一种名为CD3的蛋白质结合,并充当使细胞紧密结合的桥梁,从而使T细胞能够识别并触发肿瘤细胞死亡。目的是减小肿瘤的大小并减慢疾病的进展。

早期发现表明,在接受治疗的患者中,只有一个治疗周期后,有两名患者的血细胞计数完全恢复。这些结果令人鼓舞,但Ravandi告诫AMG 330的测试仍处于初期阶段。


免疫疗法组合有望在临床试验中证明骨髓增生异常综合症

白血病教授Guillermo Garcia-Manero,医学博士,正在研究将nivolumab或ipilimumab与氮杂胞苷联合用于治疗骨髓增生异常综合症,并正在领导多项骨髓增生异常综合症的免疫检查点疗法试验。

通过与Bristol-Myers Squibb的联盟,Garcia-Manero的骨髓增生异常综合症研究报告说,接受氮杂胞苷和伊匹单抗联合治疗后,有68%的患者在治疗后一年还活着。Garcia-Manero说,在中位随访20个月后,氮杂胞苷和ipilimumab组的中位存活率仍未达到,值得注意的是。单药氮杂胞苷的反应率也高于预期。

Garcia-Manero说:“这些药物在骨髓增生异常综合症中表现出可测量的活性,可作为单一药物并与其他药物合用,具有可接受的毒性特征以及显着的应答和生存结果,尤其是对于ipilimumab。”


结合三药免疫疗法增强免疫力

大多数联合免疫疗法临床试验都涉及两种药物。一些MD安德森(MD Anderson)研究人员,包括白血病副教授达弗(Daver),正在通过三药试验使事情更进一步。Daver正在测试针对复发或难治性急性髓细胞白血病的三联疗法。

通过与安德森(MD Anderson)战略行业风险投资部门建立的辉瑞公司(Pfizer Inc.)结盟,安德森(MD Anderson)的癌症研究人员可以通过制药行业获得多年,跨学科的资助。该联盟支持Daver用nivolumab和ipilimumab(一种由Allison开发的免疫疗法药物)对氮杂胞苷进行测试。辉瑞联盟还包括针对实体瘤癌症的此类多疗法试验,这项研究由癌症研究治疗学副教授Aung Nain博士领导。

Daver说:“我们通常更喜欢在骨髓增生异常综合症和急性髓细胞性白血病等骨髓恶性肿瘤中联合治疗的临床试验,因为单药免疫检查点治疗几乎没有成功。” “例如,单药PD1抗体在复发性AML和MDS中显示出有限的疗效。但是,我们看到氮杂胞苷联合依匹鲁单抗在复发性AML,新诊断和复发的骨髓增生异常综合症中具有令人鼓舞的活性。”

达弗(Daver)还监督了一项与百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)另一个联盟资助的研究,该研究将两种免疫检查点抑制剂与氮杂胞苷联合使用的三联疗法在治疗复发或难治性急性髓细胞白血病方面显示出令人鼓舞的结果。


自然杀伤细胞和非霍奇金淋巴瘤

医学博士Elizabeth Shpall和医学博士Katy Rezvani ,干细胞移植和细胞疗法的教授开发了一种技术,可以从脐带血中生长自然杀伤(NK)细胞。这些细胞与体内的入侵者作斗争,包括细菌,病毒和癌症。制药公司Affimed NV正在使用这项技术来开发治疗非霍奇金淋巴瘤的药物。

MD Anderson的许多免疫疗法联合试验是癌症中心Moon Moons Program™的一部分,该合作旨在加速将科学发现发展为可挽救患者生命的疗法。在月球拍摄计划包括聚焦于血癌等急性骨髓性白血病,骨髓增生异常综合征,和B细胞淋巴瘤。


低剂量化学疗法和免疫疗法药物

将低剂量化学疗法与免疫疗法药物结合起来的治疗方法的发展正在显示出对血液癌症的希望,特别是对于那些新诊断或复发/难治的费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病(Ph阴性ALL)的患者。这些患者的前景不佳,并且使用健康供体的干细胞进行移植仍然是主要治疗方法。

然而,初诊患者白血病系教师的研究埃利亚斯雅布尔,MD和尼古拉斯短,MD表明,抗体药物共轭命名inotuzumab单抗时产生了药物名为blinatumomab和低剂量复方可喜的成果化疗方案命名的迷你超CVD。

研究人员发现,这种三联疗法对于新诊断为Ph阴性的老年患者似乎是安全有效的。

白血病部门的Jabbour和Koji Sasaki医学博士也研究了Ph阴性的ALL复发患者,发现inotuzumab ozogamicin联合或不联合blinatumomab联合低强度化疗是有效的。


确定有效的方法

知道哪种免疫疗法和其他疗法可能会成功,这关系到身体的运作方式,也许还有一点偶然性。

“在决定最佳组合策略时,肿瘤生物学会做出许多决定,” Nastoupil说。“还有些运气。当我们知道每种药物的有效性和安全性时,很多时候我们会将单一药物合并在一起。我们的理由是,这种组合将增强药物的有效性。”

Nastoupil表示,目标是增加可能实现持久缓解的患者数量,而不会因不良副作用而影响其生活质量。

她说:“预测结果的最佳方法是研究肿瘤的生物学特性,了解药物的作用机理,并有一些初步数据表明该组合有效。”

对于滤泡性淋巴瘤患者,一些最有前途的组合将利妥昔单抗和来那度胺联合使用。内森·福勒博士和迈克尔·王,MD,既与淋巴瘤和骨髓瘤系,开创了这种治疗,以及与利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤的联合依罗替尼。此外,医学博士Jason Westin还探索了在化疗前使用利妥昔单抗,来那度胺和依鲁替尼治疗弥散性大B细胞淋巴瘤的三药疗法。

MD安德森公司针对血液癌症和疾病进行的基于免疫疗法的联合试验的数量之多令人瞩目,多个部门的众多教职员工致力于寻找最可能有效的疗法组合。

“我们非常希望联合疗法将继续显示出希望,因为我们会进一步加深对肿瘤生物学的了解,从而预测更好的结果,” Nastoupil说。


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