[專訪]中山腫瘤陳忠平: 求解腦膠質瘤化療耐藥難題:兩項臨床試驗進展可喜| 神經腫瘤週刊第8期
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第8期
神外前沿，相關數據統計顯示，截至2018年1月，在美國臨床試驗數據庫中註冊的全球在研膠質瘤臨床試驗共1934項，其中美國1329項，中國大陸僅僅只有64項。
眾所周知，在近二十年來，國際上給腦膠質瘤帶來革命性進展的化療藥替莫唑胺，其在國內最早的臨床試驗就是15年前由陳忠平教授團隊參與完成的。
提到替莫唑胺，這也正是陳忠平教授團隊在臨床試驗中的重點之一。替莫唑胺雖然療效已經獲得了公認，但是仍會出現耐藥問題，而且MGMT啟動子沒有甲基化的患者對替莫唑胺的敏感性並不理想。
如何解決這部分患者替莫唑胺化療不敏感或耐藥的難題？陳忠平教授團隊最重要的兩項臨床試驗都是主要針對MGMT啟動子甲基化陰性患者的，一個是在化療期間加入β干擾素，一個是使用“新藥”針對這部分患者提高化療效果。目前，這兩個臨床試驗都進展順利，並取得了可喜的進展。
以下是神外前沿與陳忠平教授對話實錄：
1、臨床試驗最需要規範化
神外前沿：最近科室在科研上有哪些進展？
陳忠平：我們有一個實驗室，在從實驗研究到臨床的轉化醫學上一直在做。在實驗室的研究層面上，有兩個主要研究方向，第一個是膠質瘤耐藥研究，這是十幾年來我們一直在做的項目；第二個是血管擬態，國際上第一篇膠質瘤血管擬態的研究文章，就是我們發表的。
另外還有一些零星的研究，比如我們發現有一個病人是反覆復發的間變型室管膜瘤，開始診斷的時候考慮的是少突，前前後後做了八次手術，我們把所有的標本獲得之後，都去做了基因測序，分析為什麼會出現這種現象，現在正在分析之中。很有可能這個病人有一些特殊的分子是和別人不一樣。我們還有一個病人是家族性的髓母細胞瘤，我們也將其整個家族進行了基因篩查，並進行下一步的研究。
神外前沿：臨床層面有哪些研究？
陳忠平： 現在大家很重視做臨床試驗研究。在這方面，我們中心有一個很大的優勢就是臨床試驗做的比較早，同時也比較規範。包括15年前泰道上市前的臨床試驗也是我們參與做的。
臨床試驗項目上，早期我們是參與的比較多，後來我們做的更多的是研究者發起的，或者企業委託註冊的臨床試驗比較多，有些臨床試驗甚至是嚴格按照美國FDA的標準在做。
現在我們已經做了十多個臨床試驗了，有些已經完成了，有些正在進行。
神外前沿：正在進行中的臨床試驗有幾個？
陳忠平：起碼有五六個。很多臨床醫生以為臨床試驗做起來很簡單，就是按照程序去做，但在實際環境中，只要稍微差一點，結果就不會被CFDA認可。
臨床實踐要求是非常嚴格的。我們中心專門有一批人在管這件事情，每隔一段時間就會來檢查，比如病人的原始數據追溯有沒有，如果沒有的話是不行的。
2、α干擾素相關膠質瘤臨床試驗進展
陳忠平：這項臨床試驗我們做的是新診斷的膠質母細胞瘤，也有一部分是III級間變。
這個理論我們前期在實驗室做了細胞和動物試驗，後來就將其作為一個臨床試驗項目來做，至今已經啟動六年多時間了。
神外前沿：這項臨床研究，目前處在什麼狀態？
但在實際工作中，項目啟動之後相當長的時間內，沒有患者入組。只有我們中心有一些病人入組。其他中心還要重新通過倫理審查，還要重新去協調很多資源，所以進展很慢。為此，我們也對臨床試驗方案也做了一些調整，總人數從300降到200。到2016年年底，我們的入組工作已經全部完成。
神外前沿：這項臨床研究的效果如何？
陳忠平：在臨床試驗中期，我們也分析了一下，發現在膠質母細胞瘤中存在明顯差異，也就是說用了干擾素那一組，比沒有用的那一組，在生存獲益上是好的。
到2017年年底，我們已經又隨訪一年了，基本的結果也都出來了。初步數據看，III級的患者，在統計學上看不出明顯的差異，但是在膠質母細胞瘤患者裡邊還是有差異的。
現在我們還在不斷細化，還將結合分子分層，得出更為細化的研究結果。
神外前沿：研究結果出來之後，就可以應用到臨床上了嗎？
因為之前我們做過一段的復發病人，復發之後化療效果不好了，就再加上干擾素聯合用藥，發現還有一部分人會有效的，但沒有進行分組研究。
神外前沿：這個研究在國際上沒有人做嗎？
陳忠平：最近沒有，但在之前有日本專家發過類似的研究文章，但他們用β干擾素聯合替莫唑胺。另外，最早在2010年也有一篇文章，在細胞上做的研究，發現干擾素β的可以替莫唑胺增敏。在這幾年之後，日本才做了一批病人的，但病人的數量不多。
神外前沿：α干擾素費用高不高，臨床安全性上怎麼樣？
陳忠平：一支不到兩千塊錢，一支至少可以用兩個療程，花費是比較少的，而且沒有什麼特別的副作用。但因為是個生物製劑細胞因子，有一部分病人可能會發燒，但是燒得不高，且都能夠耐受。
3、一項新化療藥的臨床試驗
神外前沿：除了這個以外，還有哪些針對腦膠質瘤的臨床實驗？
陳忠平： 我們還在做一個稱為083的I/II期臨床實驗，這也是一個細胞毒化療藥，是中國的藥廠和美國機構合作的。
目前，在美國正在做復發膠質母細胞瘤的臨床試驗，也是針對MGMT陽性的膠質瘤。因為新藥的臨床試驗，通常是先做復發的。
但經過種種努力，這個藥我們在國內做的是初治膠質母細胞瘤病人的臨床試驗，因為美國實際上已經獲得了初步的臨床試驗結果，在動物和復發膠質瘤母細胞瘤上，這個藥不受甲基化轉移酶的影響，因而不產生耐藥。
目前來看，對MGMT陽性的膠質母細胞瘤患者，如果替莫唑胺療效很差，那麼這個藥如果療效好的話，前景很好。
我們的臨床試驗選擇MGMT沒有甲基化的病人，因為這部分病人替莫唑胺的獲益比較低。我們國內實際上做的是小II期臨床實驗，做完之後再擴大規模進入II期臨床，之後再進入III期。現在等我們的結果出來之後，這個藥物的II期或者III期就在全球範圍內做。
神外前沿：那就很可能這個新藥，是除了替莫唑胺之外的第二個選擇了？
陳忠平：對。如果實驗結果比較好的話，未來就可能是這樣，甲基化的病人用替莫唑胺，非甲基化的就用這個藥了。現在甲基化雖然都有檢測，但是用藥方案沒有改變，還是用標準的替莫唑胺化療方案。
神外前沿：這兩項臨床試驗，都是針對甲基化，都是針對替莫唑胺耐藥的問題？
陳忠平：對，如果臨床實驗比較理想的話，那我們就能真正提高一步。有可能大幅延長膠質母細胞瘤的總生存期。其實，這兩項臨床試驗都是老藥新用。
4、關於分子病理
神外前沿：還有其它臨床試驗嗎？
陳忠平：還有一個是替莫唑胺長週期的臨床試驗，常規是6個週期的，我們想看看12個週期的效果。
神外前沿：可是目前很多人，都在進行長週期方案化療？
陳忠平：是有很多人在用。有些人甚至超過了12個週期還在用替莫唑胺化療。我們想把這部分病人積累和彙總起來。
神外前沿：哪些人能從長週期化療方案中獲益，能否從分子病理上區別出來？
陳忠平：肯定會有這個結果，我們目前的計劃做一批長週期的病人，然後檢測分子特徵，肯定其中有一部分病人是能夠明顯獲益的，有一部分病人不一定能獲益。如果有了這個結果，就可以指導醫生臨床用藥。
神外前沿：分子病理已經成為膠質瘤的一個基礎診療手段？
神外前沿：國內膠質瘤專家中，既做臨床又有實驗室的，好像不多？
陳忠平：因為比較難，首先要有科研興趣，還要有客觀條件，實驗室要有空間，在自己的“地盤”上按自己的思路一步步的做。臨床醫生做基礎科研很難，但是做臨床試驗，我們很有優勢。
現在經常做個MRI看到有強化就認為復發了，就去做手術了，有了腫瘤就切掉，沒有腫瘤就和患者說“你很幸運”，沒有復發。但是如果在影像學上判斷準確了，這個手術是否是可以不做的？
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