聲明：此文僅為科普，無任何利益衝突。
瑞德西韋最近為什麼這麼“火”？
先來捋一下時間線：
1月31日：權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在線發表了美國首例確診新型冠狀病毒的病例。患者住院前六天，醫院以常規治療方法給予退燒藥、生理鹽水、抗生素和吸氧處理，但其病情不斷惡化。第七天，醫生試用了尚處於臨床研究階段的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734），並相繼停用了抗生素萬古黴素和頭孢吡肟。僅一天，患者的症狀出現了立竿見影的改善，氧飽和度恢復到了94%-96%。此後幾天病情持續好轉，無藥物相關不良反應。
2月2日：國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）網站顯示，新型冠狀病毒肺炎的潛在藥物瑞德西韋（Remdesivir）臨床試驗申請已經獲受理。
2月4日：中科院武漢病毒研究所官方消息稱，在抑制2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）藥物篩選方面取得重要進展，相關研究成果已經發表在了Cell Research（《細胞研究》）上[2]，他們披露稱，研究表明，在Vero E6細胞上，瑞得西韋對2019-nCoV的半數有效濃度EC50=0.77 uM（微摩爾每升），選擇指數SI大於129；說明這一藥物在細胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染。
2月5日：評估瑞德西韋對2019-nCoV呼吸系統疾病住院患者療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗，已經在武漢金銀潭等一線醫院開啟，詳見後文。王辰院士通過央視新聞指出：“根據前期結果，我們對瑞德西韋抱有較大的希望，其他藥物包括中藥，我們都需要進一步的臨床觀察來確定其療效。特別提醒大家的是，個例的藥品有效與否不是科學的結論，一定要進行嚴格的臨床試驗。”
2月6日：鍾南山院士針對熱議的抗病毒“特效藥”表示，臨床試驗可以加快綠色通道，但必須走程序。
瑞德西韋用於“新冠”的臨床試驗是怎樣的？
筆者登錄了美國臨床試驗數據庫（ClinicalTrials）網站，關於瑞德西韋的註冊試驗只有3項[3]，最早一項是關於治療埃博拉病毒的；另外兩項則是2月5日發佈的瑞德西韋治療輕、中度2019-nCoV感染患者的臨床試驗[4]和2月6日發佈的瑞德西韋治療重症2019-nCoV感染患者的臨床試驗[5]。
關於這兩項臨床試驗的摘要概括如下：
2019年12月，中國湖北省武漢市成為不明原因肺炎暴發的中心。在短時間內，中國科學家分享了來自這些肺炎患者的新型冠狀病毒（2019-nCoV）的基因組信息，並開發了實時逆轉錄PCR（實時RT-PCR）診斷檢測方法。
儘管爆發可能是與大型海鮮市場有關的人畜共患傳染病事件開始的，該市場還交易了活的野生動物，但很快就發生了人傳人。2020年1月下旬，在武漢確定的2019-nCoV感染病例數顯著增加，在中國其他多個省份和國際上也發現了相關病例。
根據對SARS-CoV和MERS-CoV感染的臨床前研究，中日友好醫院副院長曹彬教授團隊牽頭設計了瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎患者的臨床試驗，一項是針對輕-中度新型冠狀病毒肺炎住院成人患者的，一項是針對重症新型冠狀病毒肺炎住院成人患者的。兩個試驗相互獨立，對比見下表：
可以看到，對於輕-中度和重症的新型冠狀病毒肺炎患者，目前瑞德西韋的干預方案是相同的，網站上另有主要結局指標、次要結局指標、納排標準等信息，存在一定差別。期待臨床試驗的結果，以及後續進一步多劑量試驗的展開。
那麼問題來了，這個負荷劑量200mg和維持劑量100mg是如何確定的呢？瑞德西韋這個藥物的作用機制又是怎樣的呢？已知的療效與安全性如何？
瑞德西韋的藥學小科普
瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）是一種核苷酸類似物前藥，屬於第二代病毒RNA聚合酶（RdRp）抑制劑（第一代代表藥物為利巴韋林），研發至今已近10年。這款藥物原本是針對埃博拉病毒研發的，但療效並不顯著。在臨床試驗中，使用瑞德西韋的患者死亡率是53%（175人，28天后存活82名），療效明顯不如兩個單克隆抗體MAb114（35%死亡率）和REGN-EB3（33%死亡率）[6]，與此前統計的埃博拉病毒50%的平均死亡率幾乎無差異[7]。
那對於其他病毒是否有效呢？瑞德西韋治新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗項目負責人曹彬教授在2月5日的項目啟動會上介紹道：“瑞德西韋在前期的細胞和動物實驗中均顯示出對SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒有較好的抗病毒活性，國外已開展瑞德西韋針對埃博拉冠狀病毒感染的臨床試驗；近日，我國學者報道瑞德西韋在細胞水平上對2019新型冠狀病毒也有較好的活性，但在人體應用前仍需嚴謹的臨床試驗評價。目前針對新型冠狀病毒感染患者缺乏有效的抗病毒藥物，期待瑞德西韋在臨床中的表現。”
關於用法用量，與瑞德西韋的藥代動力學特點有關[8]。在臨床研究中，成人首日靜脈給藥200毫克，之後每日靜脈給藥100毫克，均在三十分鐘內完成，根據病毒載荷持續給藥9～13天。靜脈給藥後，瑞德西韋會在體內代謝成具有活性的GS-443902。在外周血單個核細胞（PBMC）中，GS-443902的半衰期長達35h以上。在每天給藥的情況下，活性物質GS-443902會在體內蓄積，因此在首劑給藥200毫克後，將維持劑量調整為100毫克，以保證體內合適的血藥濃度。
關於用藥安全性，在臨床劑量下，瑞德西韋除對肝功能有影響外，總體安全性較好。在此前進行的Ⅰ期臨床試驗中，進行了3～225毫克靜脈注射單劑量爬坡試驗，沒有觀察到和劑量相關的毒性以及肝腎毒性，所有不良反應均為1級或2級。每日150毫克靜脈注射重複給藥7到14天的研究中，受試者都是耐受的，沒有觀察到3級或4級不良反應。在幾個受試者上觀察到可逆的1級或2級不良反應，表現為谷丙轉氨酶或穀草轉氨酶的升高，總膽紅素、鹼性磷酸酶、白蛋白無異常變化。所有受試者均無臨床顯著變化。
特 別 提 示
文末還是要借王辰院士的話提醒大家：“個例的藥品有效與否並不是科學的結論！一定要進行嚴格的臨床試驗！”如果療效和安全性不錯，我們就可以發現藥物新的適應症，讓更多患者受益；如果不行，我們也可獲知風險，及時叫停。
總之，靜待佳音
武漢加油！
參考文獻
[1] Michelle L Holshue, Chas DeBolt, Scott Lindquist, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. N Engl J Med, 2020 Jan 31.
[2] Manli Wang, Ruiyuan Cao, Leike Zhang, et al. Remdesivirand chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Res, 2020 Feb 4.
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Remdesivir&cntry=&state=&city=&dist=
[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664?term=remdesivir&draw=2
[5]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656?term=Remdesivir&draw=2&rank=1
[6] Sabue Mulangu, Lori E Dodd, Richard T Davey Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics[J]. N Engl J Med, 2019, 381 (24): 2293-2303.
[7]https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/ebola-virus-disease
[8]https://www.who.int/ebola/drc-2018/summaries-of-evidence-experimental-therapeutics.pdf?ua=1
審核：劉麗宏
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