[专访]中山肿瘤陈忠平: 求解脑胶质瘤化疗耐药难题:两项临床试验进展可喜| 神经肿瘤周刊第8期
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第8期
神外前沿，相关数据统计显示，截至2018年1月，在美国临床试验数据库中注册的全球在研胶质瘤临床试验共1934项，其中美国1329项，中国大陆仅仅只有64项。
众所周知，在近二十年来，国际上给脑胶质瘤带来革命性进展的化疗药替莫唑胺，其在国内最早的临床试验就是15年前由陈忠平教授团队参与完成的。
提到替莫唑胺，这也正是陈忠平教授团队在临床试验中的重点之一。替莫唑胺虽然疗效已经获得了公认，但是仍会出现耐药问题，而且MGMT启动子没有甲基化的患者对替莫唑胺的敏感性并不理想。
如何解决这部分患者替莫唑胺化疗不敏感或耐药的难题？陈忠平教授团队最重要的两项临床试验都是主要针对MGMT启动子甲基化阴性患者的，一个是在化疗期间加入β干扰素，一个是使用“新药”针对这部分患者提高化疗效果。目前，这两个临床试验都进展顺利，并取得了可喜的进展。
以下是神外前沿与陈忠平教授对话实录：
1、临床试验最需要规范化
神外前沿：最近科室在科研上有哪些进展？
陈忠平：我们有一个实验室，在从实验研究到临床的转化医学上一直在做。在实验室的研究层面上，有两个主要研究方向，第一个是胶质瘤耐药研究，这是十几年来我们一直在做的项目；第二个是血管拟态，国际上第一篇胶质瘤血管拟态的研究文章，就是我们发表的。
另外还有一些零星的研究，比如我们发现有一个病人是反复复发的间变型室管膜瘤，开始诊断的时候考虑的是少突，前前后后做了八次手术，我们把所有的标本获得之后，都去做了基因测序，分析为什么会出现这种现象，现在正在分析之中。很有可能这个病人有一些特殊的分子是和别人不一样。我们还有一个病人是家族性的髓母细胞瘤，我们也将其整个家族进行了基因筛查，并进行下一步的研究。
神外前沿：临床层面有哪些研究？
陈忠平： 现在大家很重视做临床试验研究。在这方面，我们中心有一个很大的优势就是临床试验做的比较早，同时也比较规范。包括15年前泰道上市前的临床试验也是我们参与做的。
临床试验项目上，早期我们是参与的比较多，后来我们做的更多的是研究者发起的，或者企业委托注册的临床试验比较多，有些临床试验甚至是严格按照美国FDA的标准在做。
现在我们已经做了十多个临床试验了，有些已经完成了，有些正在进行。
神外前沿：正在进行中的临床试验有几个？
陈忠平：起码有五六个。很多临床医生以为临床试验做起来很简单，就是按照程序去做，但在实际环境中，只要稍微差一点，结果就不会被CFDA认可。
临床实践要求是非常严格的。我们中心专门有一批人在管这件事情，每隔一段时间就会来检查，比如病人的原始数据追溯有没有，如果没有的话是不行的。
2、α干扰素相关胶质瘤临床试验进展
陈忠平：这项临床试验我们做的是新诊断的胶质母细胞瘤，也有一部分是III级间变。
这个理论我们前期在实验室做了细胞和动物试验，后来就将其作为一个临床试验项目来做，至今已经启动六年多时间了。
神外前沿：这项临床研究，目前处在什么状态？
但在实际工作中，项目启动之后相当长的时间内，没有患者入组。只有我们中心有一些病人入组。其他中心还要重新通过伦理审查，还要重新去协调很多资源，所以进展很慢。为此，我们也对临床试验方案也做了一些调整，总人数从300降到200。到2016年年底，我们的入组工作已经全部完成。
神外前沿：这项临床研究的效果如何？
陈忠平：在临床试验中期，我们也分析了一下，发现在胶质母细胞瘤中存在明显差异，也就是说用了干扰素那一组，比没有用的那一组，在生存获益上是好的。
到2017年年底，我们已经又随访一年了，基本的结果也都出来了。初步数据看，III级的患者，在统计学上看不出明显的差异，但是在胶质母细胞瘤患者里边还是有差异的。
现在我们还在不断细化，还将结合分子分层，得出更为细化的研究结果。
神外前沿：研究结果出来之后，就可以应用到临床上了吗？
因为之前我们做过一段的复发病人，复发之后化疗效果不好了，就再加上干扰素联合用药，发现还有一部分人会有效的，但没有进行分组研究。
神外前沿：这个研究在国际上没有人做吗？
陈忠平：最近没有，但在之前有日本专家发过类似的研究文章，但他们用β干扰素联合替莫唑胺。另外，最早在2010年也有一篇文章，在细胞上做的研究，发现干扰素β的可以替莫唑胺增敏。在这几年之后，日本才做了一批病人的，但病人的数量不多。
神外前沿：α干扰素费用高不高，临床安全性上怎么样？
陈忠平：一支不到两千块钱，一支至少可以用两个疗程，花费是比较少的，而且没有什么特别的副作用。但因为是个生物制剂细胞因子，有一部分病人可能会发烧，但是烧得不高，且都能够耐受。
3、一项新化疗药的临床试验
神外前沿：除了这个以外，还有哪些针对脑胶质瘤的临床实验？
陈忠平： 我们还在做一个称为083的I/II期临床实验，这也是一个细胞毒化疗药，是中国的药厂和美国机构合作的。
目前，在美国正在做复发胶质母细胞瘤的临床试验，也是针对MGMT阳性的胶质瘤。因为新药的临床试验，通常是先做复发的。
但经过种种努力，这个药我们在国内做的是初治胶质母细胞瘤病人的临床试验，因为美国实际上已经获得了初步的临床试验结果，在动物和复发胶质瘤母细胞瘤上，这个药不受甲基化转移酶的影响，因而不产生耐药。
目前来看，对MGMT阳性的胶质母细胞瘤患者，如果替莫唑胺疗效很差，那么这个药如果疗效好的话，前景很好。
我们的临床试验选择MGMT没有甲基化的病人，因为这部分病人替莫唑胺的获益比较低。我们国内实际上做的是小II期临床实验，做完之后再扩大规模进入II期临床，之后再进入III期。现在等我们的结果出来之后，这个药物的II期或者III期就在全球范围内做。
神外前沿：那就很可能这个新药，是除了替莫唑胺之外的第二个选择了？
陈忠平：对。如果实验结果比较好的话，未来就可能是这样，甲基化的病人用替莫唑胺，非甲基化的就用这个药了。现在甲基化虽然都有检测，但是用药方案没有改变，还是用标准的替莫唑胺化疗方案。
神外前沿：这两项临床试验，都是针对甲基化，都是针对替莫唑胺耐药的问题？
陈忠平：对，如果临床实验比较理想的话，那我们就能真正提高一步。有可能大幅延长胶质母细胞瘤的总生存期。其实，这两项临床试验都是老药新用。
4、关于分子病理
神外前沿：还有其它临床试验吗？
陈忠平：还有一个是替莫唑胺长周期的临床试验，常规是6个周期的，我们想看看12个周期的效果。
神外前沿：可是目前很多人，都在进行长周期方案化疗？
陈忠平：是有很多人在用。有些人甚至超过了12个周期还在用替莫唑胺化疗。我们想把这部分病人积累和汇总起来。
神外前沿：哪些人能从长周期化疗方案中获益，能否从分子病理上区别出来？
陈忠平：肯定会有这个结果，我们目前的计划做一批长周期的病人，然后检测分子特征，肯定其中有一部分病人是能够明显获益的，有一部分病人不一定能获益。如果有了这个结果，就可以指导医生临床用药。
神外前沿：分子病理已经成为胶质瘤的一个基础诊疗手段？
神外前沿：国内胶质瘤专家中，既做临床又有实验室的，好像不多？
陈忠平：因为比较难，首先要有科研兴趣，还要有客观条件，实验室要有空间，在自己的“地盘”上按自己的思路一步步的做。临床医生做基础科研很难，但是做临床试验，我们很有优势。
现在经常做个MRI看到有强化就认为复发了，就去做手术了，有了肿瘤就切掉，没有肿瘤就和患者说“你很幸运”，没有复发。但是如果在影像学上判断准确了，这个手术是否是可以不做的？
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