導讀：4月29日，關於瑞德西韋的療效問題，來自中國的臨床研究團隊和吉利德、美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）分別公佈了三份結果。
但令人困惑的是，中國的臨床試驗沒有顯示出顯著的效果，而吉利德和NIAID稱其臨床有效。
瑞德西韋到底有沒有效果?
來 源丨21世紀經濟報道（ID：jjbd21）
記 者丨盧杉
編 輯丨李一戈、張偉賢、劉巷
部分內容來源：澎湃新聞
圖片來源 / 視覺中國
4月29日，頂尖醫學雜誌《柳葉刀》在線正式發表了瑞德西韋第一項臨床試驗的數據結果。
這是一項在中國湖北十家醫院開展的，針對重症新冠肺炎（COVID-19）患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗。
簡言之，這項臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，接受瑞德西韋給藥治療並沒有顯著提高新冠肺炎患者的臨床改善時間、死亡率或病毒清除時間。
換句話說，瑞德西韋的療效不明顯。
然而，美國的結果卻截然不同。
同日，吉利德和美國國立衛生研究院（NIH）下屬美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）同時發佈公告稱其臨床試驗顯示瑞德西韋顯示出積極的效果，且已達到其主要終點。接受瑞德西韋治療的晚期患者康復速度快於接受安慰劑的患者。
關於瑞德西韋
為何中美臨床試驗結論迥異？
據澎湃新聞報道，針對中美臨床試驗得出結論差異較大的疑問，瑞德西韋中國臨床試驗負責人曹彬教授回應記者稱：
“這是兩項不同的研究，評價標準不一樣。”
曹彬教授向記者舉例稱，假設一個人身高1.75米，另一個人身高1.7499米，可以得出第一個人更高的結論嗎？如果標準精確到1毫米，那第一個人就更高，如果1毫米忽略不計，那就兩個人一樣高。原因還是因為評價終點不一樣。
“同樣的高考分，你能上二本，上不了清華北大，標準不同。你說瑞德西韋有效嗎，行，他能上大學，那也算是個好孩子，但是他上不了一本，就這麼點事。”
曹彬對澎湃新聞記者舉了個例子：
“一開始我們想象瑞德西韋是清華北大的苗子，但是實際上他上不了，家長對他要求太高了。”
據瞭解，此次中國團隊進行的這項研究，是首個評估了靜脈注射瑞德西韋對新冠肺炎成人重症住院患者有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。試驗於湖北武漢的10家醫院進行。研究在未達到預定的樣本量的情況下終止。
4月29日晚，曹彬在接受澎湃新聞採訪時曾表示，王辰院士全程指導參與了這項試驗設計與進行，試驗設計非常完善、在研究過程中執行了最嚴格的標準、實驗結果可信度也是最高的。
英國愛丁堡大學的John Norrie教授（未參與該研究）在《柳葉刀》同期發表的述評文章中評價到：“這項研究設計合理，是一項雙盲、安慰劑對照、多中心隨機試驗，並且實施良好，具有較高的方案依從性，且極少失訪。”
關於中美試驗方案差異，曹彬表示：美國NIH一開始用的標準和我們是一樣的，它後來改了。
那麼，中美的臨床試驗方案具體有何不同？
據第一財經報道，美國NIH和中國發表在《柳葉刀》的研究與設計均為雙盲安慰劑對照臨床（RCT），用藥方案相同。“但是客觀講，中國瑞德西韋研究設計更加嚴格，科學性更強。”曹彬教授告訴第一財經記者。從主要終點來看，美國NIH設計的指標為臨床恢復時間，中國則是設計了基於6分量表的臨床改善時間。“NIH的恢復定義比較寬泛，包括住院，但不需要氧療、出院（但可能仍有活動受限、需要吸氧），相當於我們的1-2級+回家吸氧。”曹彬教授表示。
中國科學報此前的一篇報道也提到，中國瑞德西韋重症臨床試驗入組率低與試驗設計對患者入組條件嚴苛有關——兩項臨床試驗分別要求患者在疾病確診8天內和12天內沒有接受過其他治療。
對於這一設計，曹彬曾在公開場合多次表示，中國的兩項瑞德西韋臨床研究與美國NIH、WHO的試驗設計相比，最大的差別就是在治療窗口期方面用了非常嚴格的標準，而之所以這樣設計，是因為他們發現在12天之內藥物介入對於治療新冠肺炎效果顯著。
“美國NIH一開始用的標準和我們是一樣的，它後來改了。”曹彬對澎湃新聞記者說。
目前，新冠肺炎還沒有被證實有效的特效藥。
《柳葉刀》：瑞德西韋治療中國重症新冠肺炎患者無顯著療效
由於新冠肺炎至今沒有特效藥物，疫苗仍在路上，從1月末2月初開始的這場關於瑞德西韋有沒有效果的討論幾乎週週上熱門。回顧一下瑞德西韋“成名史”，結果還是要靠嚴格的臨床試驗數據說話。
瑞德西韋（Remdesivir）是一種核苷酸類似物，一開始是吉利德公司針對埃博拉病毒開發的，但它對埃博拉的作用不明顯。由於在體外和體內動物模型中證明了對SARS和MERS等病毒病原體均有活性，研究人員推測它對於此次的新冠肺炎也有效。
瑞德西韋“成名史”
2020年1月19日，一名由武漢返美的35歲男子在華盛頓州確診為新冠肺炎，後醫生採用“同情用藥”的方式對其注射了瑞德西韋，這名男子的臨床狀況得到大幅改善，瑞德西韋“一戰成名”。
當時正是中國疫情焦灼的時期，中國的研究人員立即著手在武漢開展瑞德西韋針對新冠肺炎的臨床試驗。
2月2日，中日友好醫院發佈公告稱：“中日友好醫院在武漢疫區牽頭開展瑞德西韋（Remdesivir）治療2019-nCoV新型冠狀病毒臨床研究，為抗擊疫情帶來曙光。”
中日友好醫院呼吸與危重症醫學科主任曹彬團隊在武漢發起了兩項試驗，根據ClinicalTrials.gov註冊信息顯示，針對重症和輕中症的兩項試驗註冊日期分別為2月6日和2月5日。其時預期結束時間為4月底。
隨著疫情在全球的擴散，瑞德西韋相繼在美國和全球其他疫情嚴重的國家展開臨床試驗，其中既有研究者發起，也有吉利德自己發起的臨床試驗。
在全球翹首以盼瑞德西韋“揭盲”的時候，4月10日，針對瑞德西韋在全球的進展，吉利德科學董事長兼首席執行官Daniel O’Day發佈了一封公開信，稱目前瑞德西韋有七項臨床試驗已經啟動，預計在4月底獲得瑞德西韋針對重症患者研究的初步數據，但在中國“因入組停滯，針對重症患者的研究已停止。”
同時吉利德在《新英格蘭醫學雜誌》上發佈一項瑞德西韋（remdesivir）針對重症新冠病毒肺炎患者採用同情用藥（compassionate use）的治療結果。在接受同情使用瑞德西韋治療的嚴重Covid-19住院患者中，在總共53例患者中，有36例（68％）觀察到臨床改善。但缺乏對照組試驗，數據存在侷限性。
4月15日，曹彬團隊更新了這兩項試驗在全球最大的臨床試驗登記中心上的信息，重症狀態更新為“終止”，輕中症狀態更新為“暫停”，理由均為“COVID-19的流行在中國已經得到很好的控制，目前沒有符合條件的患者可以被納入。”
由於瑞德西韋被寄予厚望，吉利德市值在2020年一季度上漲14.5%，股價觸及新高。
圖片來源 / 澎湃新聞
戲劇性始於一週前的4月23日，由於世衛組織的一次“誤操作”讓中國臨床試驗結果提前意外曝光，稱其療效令人失望，本來走勢良好的吉利德當天股價盤中突然跳水，一度下探超過8%，收跌4.34%。
這項試驗即為此次《柳葉刀》發佈的結果。
當天吉利德全球首席醫療官Merdad Parsey代表公司緊急發佈聲明稱，“我們認為那篇文章包含了對研究的不恰當描述。由於入組率低，該研究被提前終止，因此，它的數據不足以支撐有統計意義的結論。”
一週後，《柳葉刀》發佈了曹彬團隊的“不盡如人意”的試驗結果，而美國國立衛生院和吉利德堅持稱瑞德西韋仍舊有效果。
根據吉利德發佈的時間表，後續還有多項臨床試驗將公佈結果。
中國臨床試驗結果
曹彬團隊在中國湖北的十家醫院進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗。
符合條件的患者是入院後經實驗室確診的SARS-CoV-2感染的成年人（≥18歲），從症狀發作到入組間隔為12天或更短，室內空氣或血液中氧飽和度不超過94％，動脈血氧分壓與吸入氧分壓不超過300 mm Hg的比率，以及放射學確定的肺炎。
而後隨機將患者以2：1的比例隨機分配給瑞德西韋靜脈注射（第1天200 mg，然後在第2-10天100 mg，每日一次輸注），或相同劑量的安慰劑輸注10天。允許患者同時使用lopinavir–ritonavir，干擾素和皮質類固醇。
主要臨床終點是隨機分組後28天內達到臨床改善的時間。臨床改善被定義為按六點順序量表將患者的入院狀況降低兩點，或從醫院實時出院，以先到者為準。
六點量表如下：死亡= 6；體外膜氧合或機械通氣入院= 5; 無創通氣或高流量氧氣療法入院= 4；氧氣治療入院（但不需要大流量或無創通氣）= 3；入院但不需要氧氣治療= 2; 並已出院或已達到出院標準（定義為臨床恢復即發熱正常，呼吸頻率 94％，和咳嗽緩解，均維持至少72 h）= 1。
在2020年2月6日至2020年3月12日之間，篩選了255位患者，其中237位符合條件入組。158例患者接受了瑞德西韋治療，79例接受了安慰劑治療。安慰劑組中的一名患者在隨機分組後撤回了先前書面知情同意書，因此意向治療患者群（ITT）中包括158名和78名患者。
3月12日之後，由於武漢市爆發疫情得到控制，並且沒有根據方案中指定的終止標準，因此沒有患者入組。數據安全和監控委員會建議終止研究，並於3月29日對數據進行分析。
結果顯示，使用瑞德西韋與改善臨床療效的時間無關（HR=1.23， 95% CI，0.87-1.75）。兩組的28天死亡率相似（瑞德西韋組22例死亡[14％]安慰劑組為10（13％）；差1·1％[95％CI -8·1至10·3]）。
但在症狀持續時間為10天或更短的患者中，接受瑞德西韋治療的患者在臨床上改善的時間要比接受安慰劑治療的患者快得多（HR=1.52，95% CI，0.95-2.43）。
在155名接受瑞德西韋治療的患者有102名（66％）發生不良事件，78名安慰劑接受者中有50名（64％）發生不良事件。瑞德西韋組最常見的不良反應是便秘，低白蛋白血癥，低鉀血癥，貧血，血小板減少和總膽紅素升高。在安慰劑組中，最常見的是低白蛋白血癥，便秘，貧血，低鉀血癥，天冬氨酸轉氨酶升高，血脂升高和總膽紅素升高。
研究人員認為，在這項針對重度新冠患者住院的成年患者的研究中，瑞德西韋沒有表現出統計學上顯著的臨床獲益。然而，較早治療者中臨床改善時間的數量減少需要更大的研究證實。
儘管在冠狀病毒感染的臨床前模型中顯示出強大的抗病毒作用，但在本研究中，瑞德西韋沒有導致SARS-CoV-2 RNA載量或上呼吸道或痰標本的可檢測性顯著降低。
研究發現瑞德西韋具有足夠的耐受性，未發現新的安全隱患。此外，對於重度新冠患者，更長的療程和更高劑量的瑞德西韋是否有益，尚無答案。
吉利德和美國NIAID：
瑞德西韋臨床試驗顯示出積極效果
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更具有戲劇性的是，4月29日，吉利德和美國國立衛生研究院（NIH）下屬美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）分別發公告稱其所開展的瑞德西韋臨床試驗顯示出積極效果。
吉利德披露信息
吉利德宣佈的是一項開放標籤的3期SIMPLE試驗的主要結果，該試驗評估了住院嚴重COVID-19疾病患者接受瑞德西韋5天和10天給藥時間的結果：
瑞德西韋5天給藥方案較10天給藥方案顯示出相似的臨床改善。並且，越早接受瑞德西韋治療的患者臨床改善情況越好（發病10天內和10天后接受治療的患者第14天出院比例分別為62%和49%）。
NIAID的研究則是一項涉及1063名患者的隨機對照試驗的初步數據分析，該試驗從2月21日開始，接受瑞德西韋的新冠肺炎晚期住院患者的康復速度快於接受安慰劑的類似患者。
負責監督試驗的獨立數據和安全監視委員會（DSMB）於4月27日舉行會議，以審查數據並與研究小組共享其中期分析結果。基於對數據的審查，他們指出，從主要終點、恢復時間（這是流感試驗中常用的一種指標）的角度來看，瑞德西韋優於安慰劑。本研究中的恢復被定義為足以出院或恢復正常活動水平。
初步結果表明，接受瑞德西韋的患者的康復時間比接受安慰劑的患者快31％（p <0.001>接受瑞德西韋治療的患者的中位恢復時間為11天，而接受安慰劑的患者為15天。結果還顯示了生存益處，接受瑞德西韋組的死亡率為8.0％，而安慰劑組的死亡率為11.6％（p = 0.059）。
受該消息提振，吉利德當日盤中大漲超過8%，市值過千億美元。也有華爾街分析師認為，FDA可能會因此加速批准瑞德西韋上市。
瑞德西韋到底有沒有效果?
吉利德CEO又發了一封公開信
關於瑞德西韋的療效問題，來自中國的臨床研究團隊和吉利德、美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）分別公佈了三份結果。但令人困惑的是，中國的臨床試驗沒有顯示出顯著的效果，而吉利德和NIAID稱其臨床有效。
4月30日，吉利德科學董事長兼首席執行官Daniel O’Day發佈了一封公開信，涉及上述兩項試驗。
“在過去的兩個月裡，大家滿懷期望，等待著用科學解讀瑞德西韋（Remdesivir）。雖然在這一過程中有一些線索，但我們知道，只有臨床試驗才能為其是否可以安全有效地治療新型冠狀病毒肺炎提供答案。今天，我們獲得了一些初步的答案。”
美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）進行的全球性的、安慰劑對照試驗的結果是積極的。結果表明，新型冠狀病毒肺炎患者接受瑞德西韋治療比接受安慰劑恢復得更快。
我們還有更多的工作要做，瑞德西韋尚未被批准，然而，對於這些積極的結果可能帶給患者的意義，所有吉利德人都深感責任重大。經過了多年來對瑞德西韋的研究和努力，我們的團隊今天感到欣慰和感激，我們的努力是如此值得。
早在我們知道新型冠狀病毒肺炎暴發之前，這項工作就已經開始了。瑞德西韋是吉利德的科學家們十多年研究、反覆試驗和努力的結果。近年來，我們一直在研究其對於埃博拉病毒、馬爾堡病毒和尼帕病毒等出血性病毒以及非典型性肺炎（SARS）病毒和中東呼吸綜合徵（MERS）等其他冠狀病毒的作用。我們已經積累了充足的認知，所以，當新型冠狀病毒出現時，我們可以很快進入臨床試驗。
自一月份以來，我們的團隊夜以繼日地工作，以確定瑞德西韋是否可以用於新型冠狀病毒肺炎患者。這些努力包括與研究人員和各國政府就各種臨床試驗進行合作。今天的新聞中提到，瑞德西韋可能在減輕疾病大流行的負擔方面發揮作用，這是我們都希望能出現的結果。
關於今天發佈的結果
美國國家過敏和傳染病研究所的研究是一系列臨床試驗的一部分，旨在研究瑞德西韋的有效性。在設計整體臨床項目時，我們以這樣一種方式來做，可以並行探索多個問題，包括哪些組的患者最有可能出現應答，何時開始治療以及療程持續多久。我們使用了各種研究設計，從安慰劑對照到開放標籤，來回答每種情況下非常具體的問題。我們希望答案能在同一時間顯現，通過彙總它們將清晰地顯示出如何能使瑞德西韋最好地用於患者。
今天，除了美國國家過敏和傳染病研究所關於有效性和安全性的數據，我們還獲得了吉利德主導的針對新型冠狀病毒肺炎重症患者治療療程的三期SIMPLE試驗數據。關於療程的問題至關重要，如有可能使用較短的療程，我們將在很多方面獲益：患者可以更早出院回家，家人可以團聚，醫療資源可以減負，更多的藥物可以提供給其他有需要的患者。在疾病大流行時期，這些都尤其重要。
SIMPLE臨床試驗已經評估了瑞德西韋5日治療療程是否能達到和10日治療療程相似的結果。來自第一個研究的數據表明，對於新型冠狀病毒肺炎重症患者而言，無論接受5日還是10日療程，其臨床改善是相似的。我們非常高興看到這些結果。這提供了關於重症患者治療療程的非常有價值的信息，這也是我們一直以來希望看到的結果。
這樣的結果對瑞德西韋的供應有著積極的影響。在耗時長且複雜的生產流程有各種限制的情況下，我們的團隊自一月起已經開始加速生產。包括在等待分配的成品和處於最後生產階段的製劑在內，我們現有的供應量共有150萬劑。我們預估這些將可用於14萬個10日療程。如能將重症患者的療程縮短，我們將可以顯著提升吉利德已承諾捐贈的這些藥物所覆蓋的療程數量。
基於美國國家過敏和傳染病研究所的試驗和SIMPLE研究的數據，我們可以知曉兩點：瑞德西韋可以縮短患者的恢復時間；當治療重症患者時，其5日療程具有與10日療程相似的有效性。
前進的道路
瑞德西韋的故事始終圍繞著合作和科學，而這些也將持續引領我們未來的舉措。
今天的結果，為接下來探索瑞德西韋的應用和潛力帶來很多機會。我們的團隊將研究其他的劑型和用藥方法，探尋將此藥物帶給更廣泛患者人群的方式。我們也將與合作伙伴一同研究瑞德西韋與其他療法聯合使用的可能性。
在供應方面，我們正在建立一個全球性的製藥和化學制品生廠商聯合網絡，以擴大全球產能和產量。通過國際合作共同為全球患者提供充足的供應，這將是至關重要的，我們期待著這樣的協同努力。在法規監管層面，我們正在和不同團體討論如何將瑞德西韋提供給發展中國家。
感謝和瑞德西韋一起努力的每一個人：從參與臨床試驗的患者、醫護人員、研究學者到很多其他的團體組織。我們深知，要找到終止疾病大流行的醫學方案，還有很多的工作要做，有很長的路要走。與此同時，今天關於瑞德西韋的新聞代表著我們取得的重要進展，它在這個大眾急切期待的時刻為我們點亮了希望。
本期編輯 劉巷、實習生華凱純
