▎藥明康德內容團隊編輯
一款安全有效的新冠病毒疫苗可以說是防治新冠病毒的“終極武器”，也是讓人們迴歸正常生活的最有效方法之一。我們可能也都聽到過各種關於疫苗何時能夠問世的預測，樂觀的估計說，這大概只需要12-18個月。
然而，疫苗開發的過程“道阻且長“，以往上市疫苗的開發時間長達10-20年。那麼，疫苗開發機構面對著什麼樣的難關，如何才能將開發時間縮短到12-18個月？今天藥明康德內容團隊將結合公開資料，與讀者分享這方面的信息。
▲新冠病毒疫苗開發的傳統時間表（上圖）和目標時間表（下圖）（藥明康德內容團隊製圖）
基於更高的起點，齊頭並進
通常疫苗開發的最初一步是對病毒的學術研究，科研院校研究人員的成果然後被應用於轉化研究。轉化研究又包含了不在人體中進行的臨床前研究，和在人體中進行的臨床期研究。在人體中的臨床試驗成功後，疫苗需要能夠進行大規模生產，並且獲得監管機構的批准。這個漫長的過程可能長達10-20年，在COVID-19疫情爆發的大流行期，這個時間線顯然是太長了，那麼有什麼辦法可以縮短開發的時間？
一個步驟是儘快開始臨床前研究，這意味著疫苗開發需要在對新冠病毒的學術研究尚未完備的情況下開始。這也是世界上各個疫苗開發機構採取的策略。幸運的是，雖然新冠病毒是一種新病毒，但是我們對它並不是一無所知。
在新冠病毒出現以前，人類已經經歷了SARS和MERS病毒爆發的兩場疫情。而新冠病毒與SARS和MERS同屬於一類冠狀病毒，它與SARS病毒尤其是近親（新冠病毒的分類學名稱為SARS-CoV-2）。這意味著科學家們在研究SARS和MERS時積累的數據和經驗，可以幫助新冠病毒疫苗的開發。
例如，在COVID-19疫情爆發之後，疫苗研發工作迅速聚焦於新冠病毒的刺突蛋白（S protein），其中的一個重要原因是以往的研究工作已經表明，刺突蛋白在SARS和MERS感染中起到關鍵性作用，並且具有較高的免疫原性。過去的研究經驗，讓我們不用從零開始。
想要命中靶心的一個簡單的方法是多射幾箭。根據世界衛生組織（WHO）的統計，目前世界上有超過120個新冠病毒開發項目，其中7項已經進入臨床試驗階段。更多的疫苗開發項目給予了我們更多產生有效新冠病毒疫苗的機會，然而，在新藥開發過程中，一款新藥從進入臨床期開發到最終獲批，成功率不過約為10%，那麼疫苗開發的成功率又能有多少？
▲世界衛生組織公佈的進入臨床試驗的新冠病毒疫苗開發項目信息（圖片來源：世界衛生組織官網）
日前，在開發mRNA新冠病毒疫苗的Moderna公司的“疫苗日“活動上，麻省理工大學（MIT）的生物金融學專家羅聞全（Andrew W. Lo）教授給出了一個有意思的數據。根據他和合作夥伴在2019年發表在Biostatistics上的一項研究，防治傳染病的疫苗進入臨床開發期後的成功率達到33%，如果2期臨床試驗啟動後，傳染病疫苗開發的成功率達到42%！
誠然，這項研究的結果並不完全適用於目前新冠病毒疫苗的開發場景。過去成功開發的疫苗大多采用傳統的開發途徑，這意味著進入臨床期的開發項目已經有了大量的學術研究和臨床前研究的基礎。以前成功開發的疫苗也大多基於久經考驗的傳統疫苗開發技術（滅活疫苗、減毒疫苗等）。而目前的新冠疫苗開發項目包括了多款基於創新技術平臺的新冠疫苗（例如RNA疫苗，DNA疫苗等），這些新技術歷史上從未產生過獲批產品。但是，這一研究結果也從一個側面指出，我們或許不必對疫苗開發的成功率過度擔憂。
以“大流行速度“推動臨床試驗
疫苗的檢測通常需要嚴格的安全性研究。臨床試驗首先在幾十人中進行，這通常被稱為1期臨床試驗，然後是包含幾百人的2期臨床試驗和包含數千人的3期臨床試驗。每個臨床試驗之間可能相隔數月，讓研究人員能夠分析產生的數據並且獲得進行下一期臨床試驗的批准。然而，如果按照這一步驟進行，“候選疫苗是不可能在18個月內衝過終點線的。”耶魯大學醫學院的免疫學教授Akiko Iwasaki說。
因此，在大流行病期間的臨床開發會採取一種全新的模式，將多期臨床試驗綜合在一起，或者多個臨床試驗同時進行。日前，流行病防範創新聯盟（CEPI）也在《新英格蘭醫學雜誌》上發表文章，介紹了這種大流行病期間的全新開發模式。目前，也已經有新冠病毒疫苗開始檢驗效力的2期臨床試驗。
然而，在加快臨床開發步伐的同時，一個需要令人警醒的問題是：如何確保候選疫苗不會反而提高人們感染病毒的幾率或受到感染後疾病的嚴重性？
這個現象稱為抗體依賴性增強（antibody dependent enhancement, ADE）。指的是有些與病毒結合的特異性抗體，在與病毒結合之後，不但沒有起到中和病毒的效果，反而提供了病毒入侵細胞的新途徑。這種現象已經在登革熱病毒、黃熱病病毒、寨卡病毒等病毒中被發現。
通常病毒入侵細胞，需要與細胞上的特定受體相結合，以新冠病毒為例，它入侵細胞的關鍵步驟之一是與細胞上表達的ACE2受體相結合。如果細胞不表達ACE2受體，那麼病毒找不到入侵細胞的“門“。然而，當抗體與病毒結合後，抗體的Fc端可以與細胞上的Fc受體相結合，介導病毒/抗體複合物進入細胞。這個效應可能增加病毒的傳染性和烈度。疫苗可能通過激發人體產生抗體，引發ADE的產生，過去，有的登革熱病毒疫苗和貓傳染性腹膜炎病毒候選疫苗因為ADE而終止開發。
▲登革熱病毒的抗體依賴性增強效應圖解（圖片來源：cmglee, Mathilde Laureti, Divya Narayanan, Julio Rodriguez-Andres, John K. Fazakerley, and Lukasz Kedzierski / CC BY-SA，
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)
排除這一安全性隱患通常需要給有高感染風險的志願者接種疫苗，然後等待他們自然被新冠病毒感染後觀察他們的反應。在疫情受到控制的地區，這種試驗的進行就變得非常困難，可能需要很長的時間才能夠積累足夠的數據來判定候選疫苗會不會增加人們感染病毒的風險。這也是延長疫苗開發時間的重要原因之一。
同時，對候選疫苗進行2期和3期臨床試驗需要全球性的協調和統籌安排，雖然COVID-19疫情擴展到全世界，但是全球並沒有那麼多熱點地區，能夠支持大規模的臨床試驗來檢測上百種新冠候選疫苗的安全性和有效性。為此，世界衛生組織已經著手設計一項國際性疫苗臨床試驗，這項適應性設計、隨機、對照臨床試驗旨在充分利用全球資源，在全球各地同時評估多個不同候選疫苗的安全性和有效性。
生產疫苗的準備工作現在就要開始
一旦發現安全有效的疫苗，研發公司需要能夠生產上百萬，甚至上億劑疫苗來滿足全球性的緊急需求。這意味著要想加快疫苗問世的速度，建造疫苗生產工廠的工作現在就要開始。通常，製造疫苗的工廠需要5年才能建造成功，並且通過監管部門的檢驗。
而在疫情爆發期間，從頭開始建造工廠屬於“遠水解不了近渴”，如果新冠病毒疫苗的技術基於已有的平臺，那麼研發機構可以將原來用於生產其它疫苗的設施改為生產新冠病毒疫苗。例如，楊森公司傳染病與疫苗全球總監Johan Van Hoof博士日前在藥明康德“齊心同力“新冠線上論壇上就提到，可能利用該公司生產其它疫苗的腺病毒技術平臺，作為提高新冠病毒疫苗產能的一種策略。
即便如此，新冠病毒疫苗的大規模生產方面仍然有不少瓶頸。例如看似簡單的分裝和發放過程就是個不小的難關。製造商需要購買上億個承裝疫苗的小玻璃瓶，通過自動化機器將疫苗注入瓶中，然後封口。密閉的疫苗需要在溫度嚴格控制的條件下保存、運輸和分配。世界上並沒有多餘的上億個小玻璃瓶庫存，如何在短時間內克服這些可能限制疫苗生產的“瓶頸“也是研發和生產公司需要解決的問題。Johan Van Hoof博士在線上論壇中也提到了分裝方面的瓶頸，並指出可能需要開發包含不同劑量疫苗的分裝方式（例如，在一個小玻璃瓶裡注入10劑疫苗，可以將小玻璃瓶的數目降低10倍）。
圖片來源：Pixabay
疫苗並不是我們抗擊COVID-19的唯一手段
基於疫苗開發在臨床試驗、生產、監管等開發步驟中需要克服的挑戰，12-18個月獲得一款安全有效的疫苗是一個非常艱鉅的任務。然而，即使疫苗的開發不如預期，歷史的經驗表明，沒有有效疫苗並不意味著我們將對COVID-19束手無策。
歷史上，HIV病毒曾經是讓人色變的絕症，離HIV感染爆發已經過去幾十年了，我們雖然尚未開發出一款有效的疫苗，但是在抗病毒藥物開發方面的進展，能夠控制HIV患者的症狀，讓他們擁有和普通人一樣的預期壽命。而且，暴露前預防（PrEP）口服藥物的產生能夠在沒有疫苗的情況下，成功減少高風險人群受到HIV感染的可能。
藥明康德內容團隊製圖
治療COVID-19的療法開發的進程也可能改變與COVID-19這場戰役的走向。日前，美國過敏和傳染病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士在公佈抗病毒藥物瑞德西韋的臨床結果時說到，瑞德西韋在NIAID贊助的臨床試驗中獲得積極結果的時刻讓他想起了幾十年前開發艾滋病療法的經歷。雖然最初開發的艾滋病藥物的療效不盡如人意，然而在藥物研發人員的不斷努力下，抗艾藥物不斷迭代，取得了越來越優異的治療效果。他認為，治療COVID-19的療法開發也將走上同樣的道路。此外，針對新冠病毒的長效中和抗體，也可能成為預防感染的有效短期方法（效果為幾個月）。
我們期待針對新冠病毒的疫苗和療法開發順利，早日為全球人民提供戰勝COVID-19的手段。
參考資料：
[1] How Long Will a Vaccine Really Take? Retrieved May 3, 2020, from
https://www.nytimes.com/interactive/2020/04/30/opinion/coronavirus-covid-vaccine.html
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https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-highlights-opportunity-mrna-vaccines-its-first-vaccines
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https://www.nature.com/articles/d41586-020-01247-2
[4] An international randomised trial of candidate vaccines against COVID-19. Retrieved May 3, 2020, from
https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Outline_CoreProtocol_vaccine_trial_09042020.pdf?ua=1
[5] Hundreds of people volunteer to be infected with coronavirus. Retrieved May 3, 2020, from
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01179-x
[6] If a coronavirus vaccine arrives, can the world make enough? Retrieved May 3, 2020, from
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01063-8
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