一、公司介紹
諾誠健華是一家處於臨床階段的生物醫藥公司，致力於發現、開發及商業化同類最佳或同類最快的用於治療癌症及自身免疫疾病的藥物。公司擁有豐富的臨床產品管線，包括3個用於多種適應症的臨床階段候選藥物，和6個重點用於治療癌症及自身免疫疾病處於IND準備階段的候選藥物。以上9個候選藥物管線均由公司自身的研究團隊發現及開發。
下圖列出了公司在研管線中每個臨床階段候選藥物及部分IND準備階段候選藥物的研發狀態：
二、產品情況
Orelabrutinib (ICP-022) –BTK抑制劑
Orelabrutinib是公司的核心候選產品。它是一種高選擇性、口服、不可逆的小分子BTK抑制劑，目前正在中國和美國廣泛的臨床計劃中進行研究，用於治療B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病患者。
Orelabrutinib正在中國進行多個非霍奇金淋巴瘤適應症的臨床研究。
Orelabrutinib是一種設計獨特的BTK抑制劑，其在支架中心設計為單環，有別於其他三個主要競品採用稠合雙環核心。公司相信這項獨特的設計使orelabrutinib相較目前獲批的BTK抑制劑具有更高的選擇性及較小的脫靶副作用。根據研究觀察和臨床結果，我們認為orelabrutinib有潛力憑藉其高選擇性和安全性，成為同類最佳的BTK抑制劑。
orelabrutinib在KINOMEscan測定中比同類BTK抑制劑顯示出更高的選擇性
在KINOMEscan測定中，orelabrutinib選擇性地僅抑制了BTK（>90%），並對其他激酶則無明顯抑制作用。相反，其他三種主要的BTK抑制劑均顯示出明顯的脫靶活性。特別是ibrutinib，不單會抑制（>90%）BTK，亦會抑制包括表皮生長因子受體（EGFR）、胞質酪氨酸蛋白激酶（BMX）及肝癌中酪氨酸激酶（TEC）在內的十幾種激酶，這些激酶通常與腹瀉、出血及心房顫動等不良事件有關。
orelabrutinib較其他BTK抑制劑顯示出更良好的安全性數據
兩項註冊性臨床的結果顯示，下表列出186名使用orelabrutinib治療的患者中只有一例出現大出血，沒有病人出現房顫。此外，與其他三種BTK抑制劑相比，用orelabrutinib治療的患者的感染、繼發性惡性腫瘤和腹瀉的發生率更低，反映出其更良好的安全性。我們總結了以下數據：
健康受試者表現出良好的生物利用度和PK/PD特性
澳大利亞的I期試驗(ICP-CL-001, 54名受試者)的臨床數據顯示，orelabrutinib在健康志願者身上具有良好的藥代動力學(PK)特徵。受試者接受單次20毫克、50毫克、100毫克和200毫克的orelabrutinib後，峰值濃度與劑量成正比（線性的PK），且藥物在各試驗組的平均終末半衰期約為4小時。另外重複給藥後血漿中並無藥物積蓄，同時未觀察到明顯的食物影響。儘管沒有進行頭對頭的比較研究，但與已公佈的zanubrutinib，ibrutinib和acalabrutinib的PK數據相比，orelabrutinib的PK數據顯示更高的生物利用度。
藥效動力學(PD)研究表明，在orelabrutinib劑量水平為50毫克或更高的情況下，BTK的靶點抑制得以持續及接近100%, 並且在給藥後的4-24小時之間，並未觀察到BTK靶點抑制效果降低。儘管並無頭對頭比較研究，但orelabrutinib比ibrutinib及acalabrutinb的所公佈的數據顯示出更好的靶點抑制效果。如下圖58所示，在420毫克ibrutinib的劑量水平下，觀察到BTK靶點抑制低於80%，且在給藥後4-24小時之間，觀察到BTK靶點抑制降低。在每日兩次100毫克acalabrutinib的劑量水平下，也觀察到BTK受體佔據率低於90%，且在給藥後4-24小時之間BTK靶點佔據下降。
在動物模型中顯示出治療免疫疾病的效果
大鼠踝關節的組織學形態學顯示劑型對保護關節免受損傷（包括踝關節炎症、血管翳形成、軟骨降解和骨吸收）的關係。骨骼保護作用通過微計算機斷層掃描分析獲得進一步確認，顯示orelabrutinib顯著減少了侵蝕性骨骼變化並預防了骨質流失，而媒介物治療組呈現出嚴重及廣泛的骨質流失。
一項歷時6個月的治療MRL/lpr小鼠（最常用於自發性系統性紅斑狼瘡症研究的小鼠模型之一）的研究顯示，已實現全面的疾病預防。此外，以劑量相關方式觀察到經治療小鼠的存活保護。相應地，抗dsDNA及促炎細胞因子干擾素(IFN)-α水平亦隨劑量減少而降低。
在另一小鼠模型（pristine誘導的系統性紅斑狼瘡症小鼠模型）中也觀察到類似的效果。按關節炎評分計量，3毫克/千克一天一次和10毫克/千克一天一次的orelabrutinib的療效優於30毫克/千克一天一次的ibrutinib的療效。研究進行了免疫組織化學染色以確定IgG表達的強度，結果顯示，取自經媒介物治療動物的腎臟顯示擴大的IgG染色，而經orelabrutinib治療動物表現出明顯降低的IgG染色。研究使用了大鼠膠原誘導性關節炎（CIA）模型。orelabrutinib顯示出可降低促炎細胞因子的劑量依賴性、提高關節炎組織病理評分及預防關節損傷作用。
臨床研發計劃
B細胞惡性腫瘤
公司正在中國和美國評估orelabrutinib在多種B細胞惡性腫瘤患者中的作用：
身免疫疾病
Orelabrutinib是在中國患有自身免疫疾病的患者中正在進行臨床的少數BTK抑制劑之一。該領域的其他參與者包括恆瑞的SHR1459（目前在對RA患者進行I期試驗）和人福醫藥的WXFL10230486（目前在對健康個體進行I期試驗）。諾誠健華的orelabrutinib已在健康個體完成了I期試驗。海外自身免疫疾病領域的主要BTK抑制劑是Principa Biopharma的PRN2246和Merck KGaA的Evobrutinib。但是，應該注意的是，部分BTK候選藥物中止了在該領域的繼續研究，其中包括禮來的LY3337641和Celgene的CC-292，前者於2018年2月進行中期數據分析後暫停開發。
CP-192 –泛FGFR抑制劑
ICP-192是一種高選擇性、不可逆的小分子泛FGFR抑制劑，在中國正在投資用於治療各種類型的實體癌患者。臨床前數據概覽ICP-192被設計為具有獨特的結構，以增強抗腫瘤功效，同時限制體內藥物的暴露。
結合親和力(IC50) ICP-192與FGFR1-4結合，IC50分別為1.4nM、1.5nM、2.6nM和3.5nM。此外，經證實ICP-192對FGFR2 (N549H)/(V5641)/(K659N)具有選擇性抑制作用，其IC50分別為1.8nM、3.1nM和1.4nM。雖然並無頭對頭比較研究，但與erdafitinib的報告數據相比，ICP-192對FGFR1-4具有相似的抑制效果。
藥物分子選擇性KINOMEscan測定表明，1μM濃度的ICP-192對FGFR1-4有>90%的抑制作用，而對其他激酶並無明顯抑制作用。另一方面，erdafitinib不僅抑制FGFR1-4，還抑制了十幾種其他激酶。
安全性和療效
ICP-192在異種移植模型中顯現良好的安全性。MTD明顯高於有效劑量，對大鼠連續給藥14天后亦未顯示明顯毒性。在胃癌異種移植模型(SNU-16)中，ICP-192在0.3毫克/千克（每天兩次）劑量水平上表現出顯著的抗腫瘤反應。在另一個異種移植模型(Hep3B)中，在10毫克/千克（每天兩次）的劑量水平上觀察到腫瘤體積縮小。
臨床數據概覽ICP-192是在中國開發的最先進的臨床階段泛FGFR抑制劑之一。其他在中國進行臨床研究的泛FGFR抑制劑包括JNJ的Erdafitinib和拜耳、億騰醫藥的EOC317。前者正在對轉移性UC患者進行III期試驗研究,後者正在對實體瘤患者進行I期試驗研究。公司目前正在進行ICP-192的I/IIa期研究以確定其於實體瘤患者的MTD及/或OBD及PK/PD。
血漿濃度超過臨床前動物模型中的治療性濃度
8毫克（每天一次）的ICP-192的血漿濃度已超過異種移植模型中的臨床前療效研究的ICP-192的治療性濃度。截至2019年12月3日，15名實體瘤患者已接受劑量介乎2毫克至12毫克的ICP-192治療。研究者報告的大多數不良事件為1級或2級，且未報告與治療相關的DLT。目前仍在進行劑量遞增。
適應症策略公司將專注於FGFR2融合膽管癌和FGFR2/3基因突變尿路上皮癌的擴展研究。
ICP-105 –選擇性FGFR4抑制劑
ICP-105是高選擇性的小分子FGFR4抑制劑，中國臨床項目正對其進行研究。其主要用於治療FGFR4通路過度激活的晚期肝細胞癌（HCC）。ICP-105現在處於具有FGFR4過度活化的晚期肝細胞癌的臨床早期階段。臨床前數據藥物分子選擇性ICP-105以0.93nM的IC50抑制FGFR4激酶活性。ICP-105對FGFR家族其他亞型（包括FGFR1、FGFR2和FGFR3）的抑制作用較對FGFR4的抑制作用弱數千倍。表明ICP-105對FGFR4激酶具有高選擇性。另外KINOMEscan測定ICP-105對468種激酶的樹狀圖顯示，1μM濃度的ICP-105僅對FGFR4有>90%的抑制作用，而對其他激酶並無明顯抑制作用。
ICP-105是高選擇性的小分子FGFR4抑制劑，中國臨床項目正對其進行研究。其主要用於治療FGFR4通路過度激活的晚期肝細胞癌（HCC）。ICP-105現在處於具有FGFR4過度活化的晚期肝細胞癌的臨床早期階段。臨床前數據
藥物分子選擇性
ICP-105以0.93nM的IC50抑制FGFR4激酶活性。ICP-105對FGFR家族其他亞型（包括FGFR1、FGFR2和FGFR3）的抑制作用較對FGFR4的抑制作用弱數千倍。表明ICP-105對FGFR4激酶具有高選擇性。另外KINOMEscan測定ICP-105對468種激酶的樹狀圖顯示，1μM濃度的ICP-105僅對FGFR4有>90%的抑制作用，而對其他激酶並無明顯抑制作用。
安全性和療效此外，ICP-105在SD大鼠及比格犬的動物研究中顯示出良好的耐受性特點，在這兩個動物模型中，未表現出顯著毒性，AST/ALT無顯著增加。ICP-105的抗腫瘤功效在HCC異種移植模型中評估。當劑量為30毫克/千克時，ICP-105完全抑制腫瘤生長，並且誘導出現顯著CYP7A1表達（表明FGFR4的信號傳導受到抑制）。
臨床開發計劃已經開始了一項評估ICP-105在實體瘤患者中的療效和安全性的I期研究，但尚無療效數據。截至2019年12月3日，在19位接受治療的患者中報告的大多數不良事件為1級或2級。未報告與治療有關的DLR以及與治療有關的SAE。公司計劃在2020年上半年完成一期臨床。根據I期早期臨床研究的臨床結果，公司正在考慮：
- 啟動二期潛在註冊批准研究，以評估ICP-105在FGFR4通路過度激活的HCC患者中的安全性及療效。
- 在美國啟動兩階段研究，以進一步探索其市場及治療潛力
ICP-723（泛TRK）
第二代小分子泛TRK抑制劑，用於治療神經營養性酪氨酸受體激酶(NTRK)融合陽性癌症的患者以及因耐藥性TRK突變而對第一代TRK抑制劑有耐藥性的患者，不論其腫瘤類型如何。NTRK融合的患病率很低，據報道發生在0.31%的成人腫瘤和0.34%的小兒腫瘤中。然而，在一些罕見的腫瘤中，例如唾液腺乳腺樣分泌癌、分泌性乳腺癌、小兒先天性纖維肉瘤，畸變可達到80%以上。
第二代泛TRK抑制劑Larotrectinib (Vitrakvi)是拜耳銷售的第一代特效泛TRK抑制劑。該藥物已於2018年獲得FDA批准用於治療NTRK融合實體瘤患者。2019年，FDA批准了羅氏的第二種泛TRK抑制劑Entrectinib (Rozlytrek)。該藥物不僅靶向泛TRK，而且靶向ALK和ROS1。批准的適應症包括ROS1陽性NSCLC和NTRK融合實體瘤。儘管在接受Larotrectinib和Entrectinib治療的許多患者中疾病控制率持續穩定，但這些患者最終仍對TRK抑制產生抗藥性。幸運的是，某些抗藥性突變可以被第二代TRK抑制劑（包括LOXO-195和Repotrectinib）克服。
可能是進入中國臨床試驗的第三種泛TRK抑制劑Larotrectinib和Entrectinib都在中國進行II期臨床研究。諾誠健華計劃在2020年一季度向NMPA提交ICP-723的IND申請。獲得IND批准後，公司將在中國開展多種NRTK融合癌症的臨床試驗。
ICP-330 (TYK2)
TYK2的小分子抑制劑，TYK2是一種介導免疫信號的非受體酪氨酸激酶。公司計劃研發ICP-330用於治療各種T細胞介導的自身免疫疾病，如銀屑病、炎性腸病(IBD)及系統性紅斑狼瘡症。公司計劃於2020年下半年向NMPA提交ICP-330的IND申請。
三、研發能力
公司打造了一個綜合性生物醫藥研發平臺，涵蓋了腫瘤學和自身免疫疾病領域。同時，公司擁有全方位的內部藥物發現能力，包括分子設計和優化、生化和細胞藥物活性分析、藥物代謝和藥代動力學分析、動物活體實驗的藥效分析、PK/PD特性和毒性的體內評估。公司已與結構生物學家施一公博士和癌症基因組學專家張澤民博士建立了獨家戰略合作協議，進一步提升公司的內部研發能力。目前，公司的藥物發現團隊由約100名僱員組成，臨床開發團隊由約50名僱員組成。研發中心分別位於北京和南京（建築面積分別約為8,300平方米和3,350平方米）。
自建的生產和商業化能力
公司目前正在廣州建造首個佔地50,000平方米的生產設施用於商業化大規模生產。管理層預期該工廠將於2020年四季度完工並投入使用，年產能為十億粒藥片。此外，公司計劃對廣州生產設施進行二期擴建工程，覆蓋額外30,000平方米。公司預計二期擴建工程將於2024年完工。為支持近期產品發佈，公司已組建了銷售和營銷領導團隊，並正在擴大商業化團隊，預計到2020年底將建成80-90人銷售團隊。
經驗豐富的管理團隊
聯合創始人、董事長兼行政總裁崔霽松博士在藥物發現和開發方面擁有20多年的領導經驗。崔博士先前為BioDuro LLC.行政總裁兼首席科學官及Merck研究實驗室總監兼心血管疾病早期開發團隊主席。崔博士已在同行評審期刊內發表逾50篇論文，並持有三項專利。聯合創始人兼科學顧問委員會主席施一公博士因其在結構生物學及腫瘤學方面的專業知識而享譽全球，並曾在清華大學及普林斯頓大學(Princeton University)擔任教授。施博士已在同行評審期刊內發表超過180篇論文。首席技術官陳向陽博士擁有超過20年新藥研發經驗，先前為潤諾藥物化學執行總監及輝瑞公司首席科學家。首席醫學官徐志新博士擁有近30年的新藥全球臨床開發經驗，先前為羅氏美國臨床藥理及轉化醫學中心高級總監。首席財務官童少靖先生擁有近20年的投資銀行工作經驗，專注於全球醫療保健領域，先前曾擔任瑞銀集團投資銀行研究部門的執行董事。生物學及商務管理主管劉瑞勤博士擁有超過20年免疫腫瘤方向新藥研發經驗，先前為潤諾藥研生物學高級總監及百時美－施貴寶公司免疫學資深主任科學家。生物學及臨床開發策略執行總監趙仁濱博士擁有超過15年新藥研發經驗，先前為潤諾藥研生物學總監以及強生公司（研發）的首席科學家。藥物安全及藥代藥動副總裁王英博士擁有超過20年新藥安全評價經驗，先前為GlaxoSmithKline US非臨床安全評價部總監及華領醫藥新藥安全副總裁。
四、行業情況
全球腫瘤藥物市場
如下圖所示，全球腫瘤藥物市場過往顯著發展，並預計將加速增長。根據弗若斯特沙利文的資料，全球的腫瘤藥物市場規模於2018年已達到1,281億美元，預計2030年將增長至3,904億美元。腫瘤藥物市場的增長主要受到不斷增長的患者人數、醫療服務可負擔能力的提高、以及創新和先進療法的出現所驅動。
中國腫瘤藥物市場
如下圖所示，中國的腫瘤藥物市場在過去經歷了快速的增長，並有望持續這一增勢。根據弗若斯特沙利文的資料，中國的腫瘤藥物市場規模於2018年已達到242億美元，預計2030年將增長至1,016億美元。
中國小分子腫瘤藥物市場仍具有龐大增長空間
中國的小分子靶向腫瘤藥物市場及腫瘤免疫治療藥物市場具有龐大增長潛力。2014年至2018年，美國批准了35種小分子靶向腫瘤藥物及19種單克隆抗體（單抗）腫瘤藥物。相較之下，中國同期則僅批准了19種小分子靶向腫瘤藥物及5種單抗腫瘤藥物。美國與中國在已上市小分子靶向腫瘤藥物及單抗腫瘤藥物數量的差異表明，這些市場在中國的增長空間很大。中國的小分子靶向腫瘤藥物市場規模於2018年已達到18億美元，預期2023年將達到42億美元，2030年將進一步達到103億美元。
龐大且不斷增加的患者人數在過去五年中，中國的癌症發病率呈穩定增長趨勢，由2014年的380萬增加至2018年的430萬。預期發病率將加速增長，預計2023年將達490萬，而2030年將達570萬，主要歸因於生活方式、壓力及人口老齡化的變化。中國龐大且不斷增加的癌症患者人數不僅產生了大量的癌症治療市場需求，亦提供了有利的臨床試驗環境。
醫療支出及支付能力的提高由於城市化進程不斷推進和政府的大力支持，預計中國的醫療支出將會增加。中國經濟的快速發展使得人口持續從農村向城市遷移。城市居民的人均可支配收入中位數明顯高於農村居民，這表明他們有更高的能力支付更好的醫療服務及藥物。
中國藥品審批流程的轉變2017年10月8日，國務院辦公廳發佈了《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，該意見改變了中國醫藥市場的監管制度。意見旨在加快中國的藥物開發及批核過程，並鼓勵藥物及醫療器械創新，如下圖所示：
淋巴瘤概覽
淋巴瘤是一種由淋巴細胞（一種白細胞）發展而成的血液癌。淋巴瘤可大致分為非霍奇金淋巴瘤(NHL，佔淋巴瘤的90%)和霍奇金淋巴瘤(HL，佔淋巴瘤的10%)。非霍奇金淋巴瘤可根據受影響的白細胞類型進一步分為兩大亞型：B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤。B細胞淋巴瘤進一步分為以下多種亞型：
非霍奇金淋巴瘤
亞型患病率全球2018年的非霍奇金淋巴瘤患病率為242萬例，預計到2023年將增加至279萬例，複合年增長率為2.8%；而到2030年將達330萬，2023-2030年的複合年增長率將為2.4%。全球非霍奇金淋巴瘤新發患者由2014年的486,145例增加至2018年的530,622例，預計將自2018年起按2.2%的複合年增長率增加至2023年的約592,000例，自2023年起將按2.1%的複合年增長率增加至2030年的約687,000例。在中國，非霍奇金淋巴瘤患病率於2018年已達454,982例，預測將於2023年達到約589,000例，自2018年起的複合年增長率為2.3%，且2030年將約為730,000例，自2023年起的複合年增長率為3.1%。下圖為中國不同亞型的歷史及預測非霍奇金淋巴瘤患病率：
如下圖所示，中國非霍奇金淋巴瘤新病例於2018年已達至88,090例，預期2023年將增至約99,000例，2018年至2023年的複合年增長率為2.4%，且2023年至2030年將按2.2%的複合年增長率增加至約116,000例：
利妥昔單抗仍然是目前一線治療的標準，但其耐藥性的問題表明了對新療法的需求巨大無論以單藥治療還是與化療聯用，利妥昔單抗均是B細胞非霍奇金淋巴瘤一線標準治療方案的核心部分。但臨床上卻經常觀察到對利妥昔單抗的抗藥性。一般而言，研究表明，約有一半未接受過治療的患者在接受利妥昔單抗治療後出現抗藥性（資料來源：Andrew R. Rezvani, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2011 Jun; 24(2): 203–216）。因此，如BTK抑制劑、PI3K抑制劑、Bcl-2抑制劑、泛素連接酶抑制劑等的新型靶向治療，對於利妥昔單抗耐藥的患者而言變得至關重要。
慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）治療指南概覽在美國，ibrutinib是慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤一線治療中唯一的NCCN一類首選方案, NCCN推薦的其他治療方案包括acalabrutinib+/-obinutuzumab, venetoclax+obintuzumab。在中國，ibrutinib、rituxan和化療是一線慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的標準治療方案。對於復發/難治的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤，NCCN還建議使用PI3K抑制劑（Zydelig，Copiktra）和Bcl-2抑制劑（Venetoclax）。但是，這兩種靶向療法均未獲得NMPA的批准。目前，在中國，復發/難治的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的標準治療是ibrutinib, rituxan或化療。
自身免疫疾病概覽
自身免疫疾病涉及人體免疫系統錯誤地攻擊人體本身的狀況。現時有約100種不同種類的自免疫失調疾病，包括系統性紅斑狼瘡症（SLE）、類風溼性關節炎（RA）及銀屑病。
BTK抑制劑概覽
正常的B細胞激活和增殖依賴於B細胞受體（BCR）信號傳導。該信號對於B細胞淋巴組織增生性疾病（主要是非霍奇金淋巴瘤）的發生和進展也很重要。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是Tec家族激酶的成員，位於B細胞受體的下游，主要在B細胞中表達。它是正常和轉化的B細胞上B細胞受體信號傳導的媒介。抗原與B細胞受體結合後，例如Syk（脾酪氨酸激酶），Lyn（蛋白酪氨酸激酶的Src家族成員）和BTK等激酶被激活，隨後通過PI3K/Akt，MAPK和NFκB信號傳遞。最終引導B細胞的活化和增殖。因此，BTK抑制劑阻斷了B細胞受體（BCR）誘導下的BTK活化及其下游信號通路。成功阻斷BTK活化會抑制細胞生長和導致細胞死亡。之前三個已獲得FDA批准上市的BTK抑制劑為ibrutinib，acalabrutinib及zanubrutinib。
由於BTK在傳導B細胞和Fc受體信號時所起到的重要作用，該靶點也非常有潛力被用於治療類風溼性關節炎及系統性紅斑狼瘡症等自身免疫疾病。在自身免疫疾病中，強大的B細胞與活化的先天免疫細胞進行配對。具體而言，BTK在B細胞和巨噬細胞的活化中均起到關鍵作用，而B細胞與巨噬細胞是導致系統性紅斑狼瘡症發病的兩種主要細胞類型。研究已表明抑制BTK信號通路會顯著影響導致系統性紅斑狼瘡症的多個關鍵效應通路，這對系統性紅斑狼瘡症患者的治療具有重要意義。
BTK抑制劑的全球銷售額在2018年達到約45億美元，2014-18年的複合年增長率為69.5%，主要是由於1）ibrutinib被NCCN納入為慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤一線治療並陸續獲批其他非霍奇金淋巴瘤亞型適應症，銷售迅速放量；以及2）acalabrutinib獲批上市，並在2018/9M19取得了6,500萬美元/1.08億美元的銷售額。根據弗若斯特沙利文的分析，預期全球BTK抑制劑的銷售會在2023年將達到129億美元，並在2030年達到235億美元。認為增長的驅動因素如下：1.Ibrutinib和acalabrutinib在全球範圍內將繼續保持強勁的銷售；2.更多的BTK產品將進入市場；3.適應症被納入更多一線治療方案，以及新的適應症獲批，如濾泡性淋巴癌和瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
中國的BTK抑制劑市場規模預期將於2023年達到10億美元，在2018-2023年期間的複合年增長率為89.2%。2030年將達到26億美元，2023-2030年期間的複合年增長率為14.1%。主要驅動的因素如下：1.2018年ibrutinib以降價65%的條件進入國家醫保目錄，增加了藥品的可及性；2.兩款國產BTK抑制劑(zanubrutinib和orelabrutinib)有望於2020-2021年獲批上市，我們預計將進一步提高BTK抑制劑在中國的市場滲透率。
FGFR抑制劑概覽
成纖維細胞生長因子受體(FGFR)是高度保守且高表達的跨膜酪氨酸激酶受體。FGFR家族是一組高度相似的受體，包括FGFR1-4。根據《臨床癌症研究》，FGFR變異在實體瘤患者中佔比達7.1%，其中大多數表現為基因擴增（佔FGFR變異的66%），其次是突變（26%）和重排（8%）。受FGFR變異影響最大的癌症包括泌尿上皮性膀胱癌(31.7%)、膽管癌(25.2%)、肝細胞癌(20%)、乳癌(17.5%)及胃癌(6.7%)。
肝細胞癌（HCC）概覽
肝細胞癌（HCC）佔肝癌的90%。肝細胞癌是最致命的癌症之一，被列為全球第三大最常見的癌症相關死亡原因。全球肝細胞癌的新病例於2018年達756,972例，預計將由2018年按複合年增長率2.5%增加至2023年的約856,000例，並將按複合年增長率2.3%增至2030年的一百萬例。在中國，肝細胞癌新病例於2018年達360,181例，預計將由2018年按複合年增長2.5%增至2023年的約407,000例，並將由2023年按複合年增長率2.2%增至2030年約473,000例。FGFR4信號通路異常出現在約20%的肝細胞癌患者中。2018年，全球FGFR19/FGFR4過表達的肝細胞癌患者達151,394人，預計2030年將增至約201,000人。
膽管癌（CCA）概覽
膽管癌（CCA）是一種沿著膽管形成的癌症，屬罕見的惡性腫瘤，死亡率高。就無法切除腫瘤或轉移性癌細胞的癌症患者而言，存活期中位數少於12個月。肝外型膽管癌是膽管癌的主要分類之一，主要出現在肝部外圍，佔膽管癌的90%。全球膽管癌的新病例由2014年的198,792例增加至2018年的208,150例，預計將由2018年按複合年增長率1.1%增加至2023年約219,000例，並由2023年按複合年增長率0.9%增加至2030年約234,000例。在中國，膽管癌新病例於2018年達至87,295例，預計由2018年按複合年增長率1.6%增加至2023年約94,000例，並由2023年按年複合年增長率1.4%增加至2030年約104,000例。FGFR變異約佔25.2%的膽管癌病例。膽管癌屬非常具侵略性的腫瘤類型，除非在早期階段通過手術完全切除，否則很難根治。IIIB－IV期的膽管癌以化療、放射治療及紓緩治療進行綜合治療。化療藥物帶來很多副作用，包括降低患者的白血球計數、中風，甚至腎衰竭等。另外，細胞毒素化療的療效短暫，而且患者最終將形成抗藥性。就IIIB－IV期的膽管癌患者而言，目前的療法對整體存活率並無太大改善。因此，治療膽管癌的新療法仍在研究中，包括靶向療法及精準治療。已識別出的精準治療若干分子靶點包括受體酪氨酸激酶、代謝酶以及轉錄因子。
五、競爭格局
BTK市場的競爭格局
強生/艾伯維的Imbruvica（ibrutinib），阿斯利康的Calquence（acalabrutinib）及百濟的Brukinsa (zanubrutinib)是目前僅有的三種FDA批准上市的BTK抑制劑。Ibrutinib於2013年首次獲批套細胞淋巴瘤（MCL）患者的復發難治治療。2013年以後，ibrutinib又相繼獲得美國FDA的補充NDA批准，用於治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、邊緣區淋巴瘤（MZL）及cGVHD患者。Ibrutinib已於2017年在中國獲批上市，用於治療復發/難治的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、復發/難治的套細胞淋巴瘤及華氏巨球蛋白血癥，並於2018年被列入國家醫保目錄，是目前在中國唯一銷售的BTK抑制劑。Acalabrutinib是FDA批准的第二個BTK抑制劑，用於套細胞淋巴瘤的復發難治治療及慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的一線和二線治療，但目前尚未獲得NMPA批准在中國上市。Zanubrutinib最近獲FDA批准上市，治療復發難治套細胞淋巴瘤。
Zanubrutinib和orelabrutinib同時都在中國處於NDA優先審評的階段，我們預計國內其他進度落後的BTK抑制劑候選藥物的前景或將逐漸黯淡，原因是：1)隨著國內待審的BTK新藥近期陸續上市，預計對其他臨床早期的候選藥物而言，將面臨更嚴格的臨床標準和上市要求；2)預計新上市的BTK產品將通過談判迅速進入醫保搶佔市場份額，因此其他臨床早期的候選物將面臨臨床資源減少的風險，如病人入組難度增加。全球BTK上市和臨床開發候選藥物概述如下：
FGFR市場的競爭格局
泛FGFR抑制劑的競爭格局泛FGFR抑制劑具有抑制FGFR1-4活性的潛力，與特定FGFR抑制劑相比，可覆蓋更廣泛的適應症。目前，FDA只批准了一種泛FGFR抑制劑Balversa（erdafitinib），該抑制劑於2019年4月獲批准用於治療易受FGFR3或FGFR2基因突變影響的轉移性泌尿上皮性膀胱癌患者。目前，中國市面上尚無泛FGFR抑制劑。下表列示全球及中國現時臨床階段的FGFR1-4或FGFR1-3抑制劑（按中國臨床進度排列）：
六、估值分析
首選的估值方法乃基於風險調整淨現值(rNPV)。此外，我們也提供同業市銷率(P/S)及現金流貼現法(DCF)作為參考。
主要管線資產的rNPV及敏感性分析諾誠健華的rNPV分部加總估值及敏感性分析如下。假設中的主要變量為諾誠健華在2030年預計商業化產品的市場滲透率，以及多階段臨床資產的商業化成功率(POS)。基本假設下，市場滲透率上下調節20%得出最低及最高rNPV。
rNPV估值（按藥品及適應症劃分）
基於患者、價格及概率假設進行風險調整NPV建模（按藥品及適應症劃分）。以下為上述估值工作的概要。
