2020年4月16日，北京大學人民醫院胃腸外科申佔龍教授課題組與北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)、生命科學學院、北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)張澤民教授課題組及美國安進（Amgen）公司Jackson G. Egen、Yu Xin科學家團隊，在國際知名期刊 Cell 上以Article形式發表了題為Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer的研究論文。
該研究在單細胞水平對結直腸癌患者的腫瘤微環境，尤其是其中浸潤的髓系細胞類群進行了系統性的刻畫，分析了腫瘤相關巨噬細胞的類群特徵、譜系發育及細胞間相互作用關係，並揭示了這兩種靶向髓系細胞的免疫治療策略潛在的作用機理。
這也是申佔龍教授課題組與張澤民教授課題組及美國科學家團隊於2018年在 Nature 發表題為Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer 文章後，
再次在國際頂級醫學期刊報道結直腸癌免疫微環境研究成果。研究者首先結合了10x及Smart-seq2兩種技術，對結直腸癌患者的腫瘤組織、癌旁正常組織及外周血中的CD45+免疫細胞及CD45-非免疫細胞進行了單細胞轉錄組測序，刻畫了高分辨率的結直腸癌免疫圖譜。
研究發現結直腸癌內的腫瘤相關巨噬細胞可以被分為SPP1+ TAM和C1QC+ TAM兩個具有不同發育來源、不同細胞功能及不同細胞間相互作用關係的細胞類群。其中，C1QC+ TAM與多種T細胞發生相互作用，發揮細胞吞噬和抗原呈遞的功能；SPP1+ TAM則主要與成纖維細胞發生相互作用，發揮促血管生成及促進腫瘤轉移的功能。
基於以上發現，研究者又通過單細胞手段在小鼠模型中探究了anti-CSF1R阻斷型抗體及anti-CD40激動劑的作用機制。研究發現，anti-CSF1R阻斷型抗體會影響處在細胞週期中的巨噬細胞的增殖，其會特異性地刪除掉一定比例的具有C1QC+ TAM特徵的巨噬細胞，卻不會對具有SPP1+ TAM特徵的巨噬細胞起到作用。Anti-CD40激動劑則可以通過激活DC細胞、促進Bhlhe40+ Th1細胞克隆增生以及增強Tem細胞在淋巴結和腫瘤間的遷移能力及Tem細胞與Trm細胞類群間的轉換能力來發揮其免疫治療作用。
該工作對此前團隊針對結直腸癌腫瘤浸潤T細胞的研究有很好的延續性和前瞻性。
此前研究中發現MSI結直腸癌病人中會富集一群BHLHE40+Th1樣細胞，認為可能是該類型患者免疫治療響應更好的原因之一。而對於MSS病人的治療響應仍缺乏認識。
在此項結合人鼠單細胞轉錄組的工作中，團隊首次發現靶向DC的治療策略anti-CD40可以顯著地提高此類細胞的水平，為MSS病人的臨床治療策略提供一定的指導，而靶向TAM的藥物機制的研究，將大大有助於後續靶點的挖掘及新的治療策略的開發 。
研究團隊
北大-清華生命科學聯合中心CLS博士後張雷博士，北京大學生命科學學院博士生李子逸、Amgen公司炎症與腫瘤部Katarzyna M. Skrzypczynska博士為該論文的並列第一作者，北京大學BIOPIC，生命科學學院， ICG和CLS張澤民教授、Amgen科學家Jackson G. Egen博士和Xin Yu博士以及北京大學人民醫院胃腸外科申佔龍教授為該論文的共同通訊作者。Amgen炎症與腫瘤免疫部負責人歐陽文軍博士對此研究提供了寶貴建議。
專家簡介
申佔龍，北京大學人民醫院胃腸外科主任醫師、教授、博士生導師，外科腫瘤研究室副主任。北京大學醫學部外科學博士，芬蘭赫爾辛基大學博士後，美國外科學院Fellow (FACS)，韓國天主教大學首爾聖母醫院、美國佛羅里達醫院和英國聖馬克醫院訪問學者。學術兼職：中國醫師協會外科醫師分會MDT專委員會副秘書長、青委會主任委員，中國醫師協會外科醫師分會經肛門全直腸繫膜切除術專委會（taTME）副主任委員，中國醫師協會結直腸腫瘤專委會taTME專委會副主任委員，中國性學會結直腸肛門功能外科分會副主任委員兼秘書長，中國抗癌協會大腸癌專委員會青委會副主任委員、中國醫師協會肛腸醫師分會青委會副主任委員、中華醫學會外科學分會實驗外科學組委員、中國醫師協會外科醫師分會亞太胃腸外科研究協作組（APGIS）執行主席，北京抗癌學會大腸癌專業委員會副主任委員，北京癌症防治學會直腸癌新輔助治療專業委員會副主任委員等。以第一作者或通訊作者發表論文78篇，其中在國際SCI期刊發表英文論文42篇，總影響因子188.239，最高影響因子43.07。主持國家自然科學基金3項，北京市自然科學基金1項，北大醫學青年科技創新發展平臺基金2項，國家專利6項，國際會議受邀發言10餘次，先後榮獲：北京大學醫學部優秀科研創新獎、優秀教師，北京大學人民醫院學術新星一等獎、優秀教學研究獎，優秀對外交流獎等。
臨床專長：胃腸腫瘤的診斷與外科治療，尤其是腹腔鏡微創手術，包括：結直腸癌完整結腸繫膜切除術（CME）、肛提肌外腹會陰聯合切除術（ELAPE）、直腸癌taTME手術、胃癌根治術等。基礎研究方向：胃腸道腫瘤的侵襲轉移的機制研究，研究領域包括：蛋白質修飾組學（乙酰化）、非編碼RNA（microRNA、lncRNA、circRNA）、腫瘤微環境(TAMs，T細胞，B細胞)等。
投稿 | 胃腸外科
編輯 | 餘弦、郭楠
聲明 | 如轉載請註明來源“北京大學人民醫院”（微信號:rmyy 1918）
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