撰文、編譯 | Katherina
圖片引自https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/immune
縱觀數十年來基礎免疫學、遺傳工程學、基因編輯技術和合成生物學領域的蓬勃發展，為T細胞免疫治療的發展與應用提供了有益的發展契機。
2020年4月2日，Cell特刊發表了題為 The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies 的觀點文章。來自美國斯坦福大學癌症治療中心的Crystal Mackall教授團隊在文中分別總結了免疫細胞療法在癌症，傳染病和自身免疫疾病治療中的應用，並且展望細胞免疫療法的未來發展藍圖 (下圖為總結)。
藉助遺傳工程技術手段，從癌症病人體內腫瘤浸潤T細胞 (TILs) 獲得的具有高度腫瘤反應性的T細胞受體 (TCRs) 可以在癌症患者的外周血的T細胞中高度表達。儘管這種TCR改造型T細胞為腫瘤治療提供了有效新思路，它仍舊面臨基因改造帶來的脫靶效應和如何從TILs中獲得安全高效的TCRs的一系列問題。通過同時給予免疫檢查點治療並且保證識別新抗原的TCR不需要親和成熟，便可提供一定的安全性保障【1】。或者可以通過產生一系列識別白細胞抗原 (HLA) 等位基因上表達的肽段的TCRs並結合二代測序和主要組織相容性複合體 (MHC) 分型，可以來識別合適此TCRs治療的患者。
癌症細胞治療的另一大手段就是針對B細胞惡性腫瘤的嵌合抗原受體 (CAR) T細胞。CAR結合了細胞外抗原靶向域 (通常包括單鏈可變片段 (scFV) ，但可以利用任何抗原特異性結合物) 和細胞內信號域 (通常源自TCR) 。T細胞表達的CAR不受MHC的分型限制，無論HLA類型如何，均可用於患者，並且由於腫瘤導致的MHC下調而防止耐藥。整合有CD28或4-1BB內域的CAR T細胞表現出顯著的臨床活性，然而，它們擴展速率 (CD28擴展更快)，峰值擴展級別 (CD28擴展程度更高) 以及持久性 (4-1BB持久性更強）等方面有所不同【2】。這也進一步需要考慮CAR治療後復發和長期治療等問題。因此，我們需要基於靶向特定腫瘤的特殊性，構建相對應的CAR T細胞治療方案。
利用CD4胞外域識別艾滋病病毒 (HIV) Env蛋白的gp120亞基作為抗原結合域，從而識別被HIV感染的細胞將CAR T細胞治療從癌症治療延伸到了傳染病治療領域，包括增強CAR T細胞的持久性和改造其多特異性來克服病毒的異質性【3】。在一靈長類動物模型中，與造血幹細胞 (HSCs) 產生的猿猴免疫缺陷病毒 (SIV) 反應性CAR T細胞相比，從血液產生的CAR T表現更強的持久性，並在停止抗逆轉錄病毒治療後避免了反彈性的病毒血症，因此更優選擇源自 (HSCs) 的CAR T細胞
【4】。
針對自身免疫疾病的治療，Cell特刊發表了題為Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases 的觀點文章。來自英國牛津大學的Lars Fugger和澳大利亞莫納什大學的Jamie Rossjohn合作總結認為當前自身免疫疾病的治療存在許多副作用，因此迫切需要精確的早期干預。
過往研究證明，調節T細胞 (Tregs) 可以抑制自身免疫疾病，一個最主要的安全性問題就是Tregs的穩定性，因為在特定炎症條件下，Tregs的效果可以從免疫抑制轉變為免疫效應【5】。CAR 應用於Tregs可以提高其治療效果和反應特異性。一項2009年的重要研究成果顯示，當研究人員應用針對結腸炎小鼠模型中特異於2，4，6-三硝基苯磺酸的CAR Tregs時發現CAR Tregs以抗原特異性的方式分泌免疫抑制因子，有效減緩了結腸炎的症狀【6】。CAR Treg治療相較於效應CAR T細胞治療的一個潛在優勢是特定目標人群，這可能使得目標組織中Tregs的持續增長，持續存留和持久的免疫抑制作用。此外，CAR Treg的脫靶效應也較弱。CAR方法的一種變體採用了嵌合自身抗體受體 (CAAR) 的特異性，專門靶向病原性自身抗體的B淋巴細胞，該方法的有效性在慢性天胞瘡臨床前研究中有所體現，或許可以進一步推廣到其他自身免疫疾病的應用當中【7】。
自美國FDA 2017年批准CAR T細胞療法用於治療B細胞惡性腫瘤以來，免疫細胞療法就展現出極高的臨床應用價值。結合基因編輯、轉錄因子異位表達、合成系統等一系列新型生物工程方法，也將為下一代免疫細胞療法的發展注入新的能量與動力。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.001https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.007
Cell特刊之二 | 藥物治療的進展與挑戰2020-04-04
Cell特刊之一 | 微生物治療、細胞治療、精神病治療等2020-04-03
參考文獻
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