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2型糖尿病（T2DM）患者罹患心血管疾病（Cardiovascular disease， CVD）及其主要不良後果即重大不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）的風險明顯較高 ，包括心肌梗塞、中風或死亡，並且預後較差。然而T2DM中的血糖控制程度不能很好地預測發生CVD的風險。許多用於控制血糖的藥物也並不能顯著降低CVD或者MACE風險。這些研究表明，機體中存在與葡萄糖不同的代謝途徑紊亂，加劇 CVD風險。而在T2DM患者和非糖尿病患者中尋找與CVD相關的新途徑或將有助於CVD的預防和治療。
近日，來自美國Cleveland診所Lerner研究所的Stanley L. Hazen課題組在Cell上發表了題為A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors的文章。該研究利用非靶向代謝組學的方法發現，腸道菌群來源的代謝產物苯乙酰谷氨醯胺（PAGln）是一種CVD新型風險因素。PAGln可通過宿主G蛋白偶聯受體，包括α2A、α2B和β2-腎上腺素能受體（ADR）促進血小板聚集和血栓形成。
作者首先採用了非靶向代謝組學對來自1162個血漿樣本進行分析，根據是否為T2DM患者，三年內是否發生MACE分組發現血漿代謝物苯乙酰谷氨醯胺（PAGln）在T2DM以及MACE患者中血漿濃度較高。接下在獨立隊列（n = 4,000名受試者）中進行驗證發現在調整傳統CVD危險因素後，PAGln血漿濃度可以作為MACE風險的獨立預測因素。
PAGln可以由苯乙酸PAA和谷氨醯胺結合產生。細菌參與到PAGln的生產。細菌可以通過發酵將苯丙氨酸Phe轉化為PAA，為PAGln產生提供反應底物。PAA也可以和甘氨酸Gly結合生成苯乙酰基甘氨酸PAGly。作者證實在人和小鼠中PAGln和PAGly都可以產生。腸道菌群將Phe轉化為PAA，下一步在人體中主要產生PAGln，小鼠中主要產生PAGly。
作者在體外實驗中發現PAGln和PAGly會顯著影響血小板功能。PAGln和PAGly顯著增強血小板對膠原蛋白基質的粘附力，也會升高血小板對激動劑處理發生的[Ca2+]i和聚集的反應性。利用FeCl3誘導的頸動脈損傷模型驗證發現PAGln和PAGly可以促進體內血小板聚集和血栓形成。
作者結合之前的報道進一步探索發現生孢梭菌中的porA 和fldH基因能夠促進小鼠體內PAGly的產生。接下來作者利用一種根據折射率變化的dynamic mass redistribution免標記技術——這種可檢測活細胞中配體結合情況來驗證PAGln是否能與細胞上的受體結合。作者發現PAGln可以與細胞上的特異性受體結合。利用多種GPCR活性調節劑作者發現PAGln通過GPCR，包括α2A，α2B和β2-腎上腺素受體（adrenergic receptor ADR）介導一系列的細胞反應。選擇性ADR抑制劑可以減輕PAGln介導的血小板過度反應和血栓形成。
本研究表明腸道菌群衍生的代謝產物PAGln代表了一種新的促進CVD的危險因子，該代謝產物通過腎上腺素能受體發出信號。作者也指出儘管目前的研究僅關注於人類血小板中表達的三種ADR，但根據報道可以推測PAGln具有調節其他ADR的潛力， PAGln也可能潛在地影響體內與ADR相關的多種生理過程。
參考文獻
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