第61屆美國血液學會（ASH）年會於2019年12月7 - 10日在美國奧蘭多隆重舉行，中國數十名學者登上ASH舞臺進行口頭報告分享學術成果。
本次會議，西部戰區總醫院（原成都軍區總醫院）劉芳教授團隊（摘要號：38）報告了BCMA-CD19 cCAR顯著減少自身免疫抗體的首次人體I期臨床試驗結果。
研究背景
異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）是根治很多血液系統惡性腫瘤以及一些良性疾病的有效手段。然而，僅40%的患者可在恰當時間找到HLA配型匹配的供者。因此，HLA不相合供者的應用越來越廣泛。
供體特異性抗HLA抗體（Donor specific anti-HLA antibodies, DSAs）是在受者中發現的針對供者HLA抗原形成的抗體，它的產生和多次輸血及多次懷孕有關。
高滴度DSA的存在會明顯增加原發性植入失敗（PGF）的風險。據報道，DSA引起的PGF發生率在24％～83％，其中在單倍體移植和臍帶血移植患者中發生率最高。因此，歐洲骨髓移植協會（EBMT）推薦，體內存在高滴度DSA時（MFI>5000）,需要進行降低DSA治療。
目前關於如何降低DSA尚無特定規範，一些方法如免疫抑制劑，大劑量免疫球蛋白，血漿置換，以及利妥昔單抗，蛋白酶體抑制劑如硼替佐米等的應用可能有效，但是耗時長且由於長壽命的漿細胞的持續存在而容易反彈。因此研究出降低受者中DSA的可行方法至關重要。
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一類由自身免疫抗體介導，累及全身多個器官系統的免疫性疾病，具有高度異質性。在現有治療體系下，部分患者病情反覆，具有一定的致死性，其發病機制中B細胞通過不同途徑擔任著至關重要的作用。
最近權威的《自然》雜誌上一項研究結果顯示，在小鼠模型中用CD19 CAR-T去除B細胞治療SLE，觀察到明顯降低抗體的效果，且臨床症狀得到逆轉。但是該研究只是單獨靶向CD19，而長壽命的漿細胞表面不表達CD19，很可能在體內長期存在，持續產生抗體而影響療效。因此治療小鼠中部分外周循環抗DNA IgG和IgM自身抗體升高。
我們知道，B細胞和漿細胞是產生抗體的“根”。因此研究者假設，同時靶向CD19和BCMA可以同時去除B細胞和漿細胞，從而去掉產生抗體的“根”，達到更顯著，更持久的療效。
因此，研究者構建了一個BCMA-CD19 複合CAR，它是一個具有2個獨立單元的CAR，由一個完整的BCMA-CAR通過一個自我切割的P2A肽與一個完整的CD19-CAR融合而成，從而使兩種CAR受體分別在T細胞表面獨立表達，並在hinge區域裝了一個利妥昔單抗的安全開關。
在臨床前研究中，研究者通過多個與表達BCMA/CD19的靶細胞的共培養試驗證實該複合CAR的抗原靶向性，並在多個BCMA+/CD19+細胞構建的小鼠模型中證實對靶細胞的殺傷作用。
臨床研究
接受《The Video Journal of Hematological Oncology》採訪
I 期臨床試驗介紹了2個患者，第一個患者是一個48歲的女性，診斷急性B淋巴細胞白血病（B-ALL），在經歷多個化療後，體內仍持續存在微小殘留白血病（MRD），若直接移植，移植後復發的風險將比較大。同時在移植前檢查發現患者有針對供者HLA不合位點的DSA，抗體滴度MFI高達7800，植入失敗的風險將增加，於是入組該臨床試驗。
在經歷了常規預處理後，患者輸注了2X106/kg CAR-T細胞，輸注後第14天，骨髓MRD轉陰，骨髓及外周血中B細胞和漿細胞均為0，且DSA逐漸下降至低水平，在CAR-T細胞輸注後103天接受了單倍體相合移植。在CAR-T治療過程中未觀察到細胞因子風暴（CRS）和神經毒性，亦未出現其他毒性。
CAR-T治療後8周DSA MFI從7800下降到1400，其他HLA抗體也明顯下降，第8周下降比例高達80%。
除了HLA抗體，普通抗體包括IgG, IgA, IgM也明顯下降，患者移植後12天順利植活，嵌合檢測為100%供者型，多次DSA檢測均為陰性。
第二個病例來自北京大學深圳醫院，具有20年SLE病史，合併反覆發熱，關節痛，必須長期服用激素控制，外周血檢測到高滴度ANA(>1:1000)。近期診斷瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）合併骨髓累及，在常規化療後淋巴瘤進展。
患者接受了5.5X106/kg CAR-T細胞輸注，治療後28天，不僅淋巴瘤緩解，骨髓陰性，而且在不服用激素下未再發熱，關節痛明顯好轉。CAR-T治療過程中僅發生1級CRS,未發生神經毒性。
實驗室檢測發現在不用激素情況下補體C3/C4在正常範圍內逐漸上升，更驚人的是，ANA從治療前的高滴度（>1：1000） 逐漸下降，特別是細胞核和細胞漿兩種類型在治療後第64天轉為陰性。
總 結
該項關於BCMA-CD19複合CAR的初步研究顯示其不論在體外還是體內對BCMA+/CD19+的細胞均顯示出強烈持久且特異的殺傷力。
該研究首次在人類臨床試驗中證明了BCMA-CD19 cCAR可清除抗原產生的“根”——B細胞和漿細胞，在降低自身抗體水平方面有顯著效果。
未來將繼續完成劑量爬坡試驗，並探索何時啟動安全開關，從而使新的B細胞及漿細胞從骨髓造血幹細胞中重新產生。
該研究還進一步提示，BCMA-CD19 cCAR具有在血液疾病領域之外應用的潛力，可以使用於接受實體器官移植的患者DSA的治療，或包括SLE的自身免疫疾病如多發性硬化症和與ANCA相關的自身免疫性疾病包括微觀多發性血管炎（MPA）、肉芽腫合併多血管炎（GPA）或嗜酸性肉芽腫合併多血管炎（EGPA）。
- end -
【報道出處】
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper122964.html
【參考文獻】
doi.org/10.1038/s41409-017-0062-8
doi.org/10.1126/scitranslmed.aav1648
閱讀更多 豆媽劉芳 的文章
