作為眾病之王的癌症，如同對人類的原罪，帶給了人們太多的傷痛。但人類攻克腫瘤的信念一直在堅持。基於醫學的進步和發展，世界衛生組織（WHO）2006年起把癌症明確定義為一種慢性病。所謂慢性病，就是病理變化緩慢、病程長、短期內不能治癒或終身不能治癒的疾病，換句話說，人們現在可以在某種程度上像對待高血壓、糖尿病一般來對待癌症。

這也意味著更多的癌症病人面臨的是一場曠日持久、此消彼長的拉鋸戰，而且極有可能將多學科的多種治療手段統統用上，通常是一個治療方案失敗了，再換另外一個方案。

那麼，如何判斷某個方案對腫瘤治療是否有效呢？

傳統內科實體瘤療效評價標準

醫學上對實體瘤療效的評價標準也隨著醫學的進步和發展而優化。1970年代先是提出WHO標準，並於1981年正式發表，這是“第一代”療效評價標準；2000年，RECIST評價標準發表，是在WHO標準基礎上進行了改良；到了2009年RECIST評價標準修訂版本發佈即RECIST1.1，是在RECIST評價標準基礎上修訂更新而成是目前應用最為廣泛的療效評價標準。隨著免疫治療的興起，實體瘤療效評價標準又有了新的變化，後文再詳述。

RECIST1.1緩解標準評估指標：

完全緩解（CR，complete response）所有靶病灶消失，全部病理淋巴結（包括靶結節和非靶結節）短直徑必須減少至＜10mm。

部分緩解（PR，partial response）靶病灶最大徑之和比基線水平減少至少30%。

疾病進展（PD，progressive disease）靶病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現新病灶。

疾病穩定（SD，stable disease）靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD，介於兩者之間。

注：如僅一個靶病灶的最長徑增大≥20%，而記錄到的所有靶病灶的最長徑之和增大未達20%，則不應評價為PD。

臨床評估腫瘤療效常用方法

臨床檢查

醫生通過查體，來了解腫瘤的縮小情況。適用於體表的腫瘤，或者身體內部的腫瘤，但是醫生可以用手觸到。例如乳腺癌，某些癌症導致的體表淋巴結轉移，直腸癌等等。醫生通過體格檢查，使用直尺等測量工具，可以大致瞭解腫瘤的退縮情況，有一定的參考價值，但是比較主觀。

影像學檢查

根據B超，CT，MRI等檢查的結果，可以瞭解腫瘤的大小有沒有變化，有沒有新發的腫瘤。根據病灶的大小變化，對應RECIST標準，看病情緩解情況。

注：RECIST標準用於實體腫瘤，也就是說病灶是可以測量的。目前，還有人推薦使用PET/CT來評價治療效果，瞭解病灶在治療前後的攝取情況，適用於淋巴瘤，白血病等血液系統腫瘤。

腫瘤標誌物

腫瘤標誌物是一種比較簡單和方便的檢查手段，只需要抽血化驗即可，有一定的參考價值。以大腸癌為例，瞭解治療前後CEA的變化情況，如果CEA下降的越多，說明治療效果越好。但是，有很大一部分患者，治療前後，腫瘤標誌物的水平始終位於正常範圍內，這樣就不能利用腫瘤標誌物來評價療效了。

循環腫瘤細胞

循環腫瘤細胞是指人體內的腫瘤細胞，從原發腫瘤中脫落，進入到外周血液當中。檢測外周血中循環腫瘤細胞的變化情況，是近年來興起的一種檢測手段。目前，大部分還處於臨床研究階段，沒有大範圍在臨床範圍使用，因為價格比較昂貴，技術還不夠成熟。目前為止，在乳腺癌和結直腸癌中應用最廣泛。

病理診斷

病理診斷是最可靠的，術前做了一段時間的新輔助治療後，最後將癌變組織切除，然後送去病理科，病理科醫生在顯微鏡下觀察腫瘤的退縮情況，有多少腫瘤細胞死掉了。

病理評價新輔助治療效果是最準確的，最靠譜的，有一個腫瘤消退分級（TRG）標準，專門用來評價腫瘤細胞消退情況。如果腫瘤細胞沒有退縮，術後可能就需要更換新的化療方案了。

傳統腫瘤療效評價標準不能準確評估免疫治療

免疫療法的興起帶給很多晚期腫瘤患者希望，但在免疫治療過程中，療效評估跟其他治療不同。腫瘤有可能先變大，然後再變小。這個時候很難判斷它是真的不管用了，還是過一段時間以後會縮小。對於先大後小的這種患者，時間上是有效的一種，但是如果腫瘤持續增大，就是沒效的一種反應。腫瘤先增大，然後縮小，稱之為假性進展，這是因為免疫系統激活後，免疫細胞會聚集在腫瘤周圍，看上去就像腫了一樣。發生這種情況的時候，在影像上可能表現出腫瘤的體積增大，但如果這個時候給他做穿刺，就會發現腫塊裡面不是腫瘤細胞在增多，而是炎性細胞在增多。隨著後續治療，炎性細胞把腫瘤細胞殺掉以後，它會逐漸縮小的。

正確區分真性假性進展，才能確認免疫治療的有效性。

傳統的影像學療效評價標準為眾所周知的RECIST 1.1，由於其可能低估免疫治療的獲益，顯示出了不足。2009年，一種二維的療效評價標準——irRC首先問世。2013年，專家組對該標準進行簡化，形成了irRECIST標準。後來，為了統一臨床研究中評估免疫治療療效的評價標準，2017年3月1日，the Lancet Oncology上，

為了探究三個療效評價標準在接受PD-1/PD-L1抑制劑的NSCLC患者中接受療效評價的差別，來自法國的研究團隊開展了一項回顧性分析。應用RECIST 1.1，irRECIST，iRECIST分別對患者的短期療效結果進行評價，對比三者的差別。

從2013年2月至2016年12月，共有160名患者納入該回顧性分析。

最終，共有20例患者（13%）確認為不典型應答（Atypical Responses），其中8例患者（5%）假性進展（Pseudoprogressions, PsPDs），12例（8%）患者呈現分離性應答（Dissociated Responses）。這些患者的OS明顯優於確定進展的患者。

有13例（11%）患者根據RECIST1.1評價標準評估為PD，但是最終確認臨床獲益。

根據RECIST 1.1進行評價，37例（23%）為應答或SD，123例（77%）為PD。但是根據irRECIST或iRECIST療效評價標準，80例可評價，有15例患者難以進行評估。

結論

irRECIST/iRECIST評價標準與RECIST評價標準的主要區別是在於對新發病灶、疾病進展的評價。

NSCLC患者接受免疫治療時，可能會發生13%左右的不典型應答，其中包括假性進展（腫瘤先增大後縮小）和分離性應答（一些腫瘤成分增大，一些卻縮小），這些患者的OS明顯優於真正確認PD的患者。

約11%接受免疫治療超過6個月患者可能被RECIST標準評價為PD，其實能夠臨床獲益。

“假性進展”的表現：

雖然目前沒有明確的“假性進展”的判斷標準，根據臨床經驗判斷如下表現：

1）首先，患者的症狀好轉，包括疼痛減輕、食慾好轉、體重增加、咳嗽氣喘症狀好轉等，雖然複查CT提示病灶增加，考慮“假性進展”。

2）使用PETCT作為評價標準，治療前後SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進展”。

3）可以對比一下患者的轉移灶是否都同時增大，考慮“假性進展”。

4）通過對比抗PD-1/PD-L1用藥前後白介素-8的變化，可以較早預測藥物療效，可以輔助診斷假性進展。

5）可以確診“假性進展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結果提示免疫T細胞CD3CD4CD8細胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進展”。

腫瘤超進展

1）免疫治療中腫瘤進展時間小於兩個月

2）腫瘤負荷相比於基線期增長超過50%

3）免疫治療後腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。

對於伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變的患者也和超進展有關，具體機制尚不明確。

研究顯示，老年患者更容易發生腫瘤超進展。

延遲反應

表現為腫瘤最終縮小或達到完全緩解前由一段時間的部分緩解、疾病穩定甚至病情進展。

主要原因是T細胞誘導、活化及浸潤腫瘤組織，再到整個機體產生免疫應答的過程需要幾周甚至數月的時間。一般8-12周圍判斷標準。

混合緩解

表現為不同部位腫瘤病灶的縮小、穩定或增大同時存在，雖然沒有達到客觀有效的標準，但是患者確實有臨床獲益的表現。主要原因考慮不同器官對免疫治療的敏感性不同所致。

假性進展和真性進展，有時候從出現的時間，從影像上的表現都很難判斷，所以多數情況下要結合病人的一般情況。對於假性進展的判斷，一定要經過繼續治療兩個週期以後再評估。如果繼續用藥兩個週期以後，腫瘤還在持續進展，這個就一定不是假性進展。基於免疫治療反應的特殊性，一定需要使用免疫的腫瘤評估指標。

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