1，外周血免疫細胞中與胰島素抗性和酪氨酸代謝低有關的基因標籤可定義一種有高C反應蛋白水平及快感缺乏症的抑鬱症亞型
關鍵詞 ：快感缺乏症；炎症；C反應蛋白；基因表達；葡萄糖代謝；胰島素；多巴胺；酪氨酸
炎症和葡萄糖代謝的改變是重度抑鬱症（MDD）病理生理學原理涉及到的兩個通路。先前研究已表明，通過C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）在MDD患者中測得的高炎症水平與快感缺乏症（MDD的核心症狀）以及多巴胺能獎賞迴路缺陷有關。炎症水平的升高會改變新陳代謝需求並重新編碼細胞能量源，這種共同作用可能會影響大腦的獎勵加工過程，從而導致快感缺乏症。為了確定免疫代謝基因標籤是否在有炎症和快感缺乏症水平增高的抑鬱症患者的免疫細胞中富集，本實驗查驗了來自未經藥物治療，醫療狀況穩定的MDD患者（n = 93）的全血基因表達微陣列（Illumina HumanHT-12）數據。
在基因集富集分析(Gene Set Enrighment Analysis, GSEA)中表現出高CRP水平的患者中，快感缺乏症水平高的患者與低水平患者（分別為n = 10與9）相比之下，其胰島素信號通路是最富集的通路，此現象主要由單核細胞中主要表達的基因驅動（z = 2.95，p <0.01 ）。相反，在高快感缺乏患者中，除了免疫代謝途徑富集外，高CRP患者與低CRP患者（分別為n = 20與10）相比之下酪氨酸代謝通路也有所減少。值得注意的是，免疫代謝途徑的富集在附加的線性迴歸分析中得到了證實，該分析檢查了與CRP-快感缺乏症相互作用項相關的通路，同時控制了所有患者（n = 93）的臨床協變量。
這些結果表明，高葡萄糖水平和低酪氨酸水平代謝定義了抑鬱症患者中有高炎症和高快感缺乏症的亞組。代謝基因驅動的癌症相關通路的富集還表明免疫細胞的代謝從氧化磷酸化作用轉變為了糖酵解。這些數據共同表明，高CRP的MDD患者的快感缺乏症與免疫代謝改變和多巴胺前體可用率降低有關。
高快感缺乏症與高炎症水平患者中胰島素信號通路的富集相關
參考文獻：Bekhbat, Treadway, Goldsmith, Woolwine, Haroon, Miller, Felger (2020) Gene signatures in peripheral blood immune cells related to insulin resistance and low tyrosine metabolism define a sub-type of depression with high CRP and anhedonia. Brain, behavior, and immunity. doi: dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2020.03.015
2，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑D-美沙酮產生快速的、依賴於mTORC1的抗抑鬱作用
關鍵詞 ：美沙酮、Mtorc1、mPFC、NMDA
目前可用的抗抑鬱藥起效遲，療效有限，突出了對新的、快速的、更有效的抗抑鬱藥的需求。氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，已經成為一種新的快速有效的抗抑鬱藥，即使對治療耐藥的病人也有效。然而，氯胺酮會引起不良的擬精神病性和分離性障礙等副作用，限制了其臨床應用。美沙酮的D-立體異構體（右美沙酮；REL-1017）是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，具有良好的安全性和耐受性。
目前的研究在幾個行為範式中檢測了D-美沙酮快速和持續的抗抑鬱作用，以及對內側前額葉皮層（mPFC）的mTORC1信號和突觸變化的影響。單劑量的D-美沙酮在一種新環境攝食抑制實驗（NSFT）（衡量焦慮）和在雌性尿液嗅探試驗（FUST）（衡量激勵和獎勵）中促進了快速和持續的抗抑鬱反應。D-美沙酮也能快速逆轉長期不可預測應激引起的大鼠蔗糖偏好缺陷，這是一種快感缺失行為的測量方法。
D-美沙酮增加磷酸化p70S6激酶（mPFC中mTORC1的下游靶點），並且在mPFC內注射選擇性mTORC1抑制劑雷帕黴素可阻斷D-美沙酮在FUST和NSFT中表現出的抗抑鬱作用。D-美沙酮的施用還增加了突觸蛋白，PSD95，GluA1和突觸蛋白1的水平，並增強了mPFC中的突觸功能。皮層原代細胞培養的研究表明，D-美沙酮也增加BDNF以及磷酸化p70S6激酶的表達。這些發現表明，D-美沙酮通過mTORC1在mPFC中介導的突觸可塑性誘導了快速的抗抑鬱作用，類似於氯胺酮。
D-美沙酮增強了5-HT和NMDA誘導的EPSCs，增加第V層mPFC錐體神經元的棘頭直徑。用生理鹽水或D-美沙酮（s.c.，20 mg/kg）處理大鼠，24小時後製備mPFC切片用於膜片鉗記錄。在膜片鉗記錄過程中，錐體神經元充滿了神經生物素。
參考文獻：Fogaça MV, Fukumoto K, Franklin T, et al. N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist d-methadone produces rapid, mTORC1-dependent antidepressant effects. Neuropsychopharmacology. 2019;44(13):2230–2238. doi:10.1038/s41386-019-0501-x
3，項目反應理論在重度抑鬱症患者疾病進展和阿格美拉汀效應模型中的應用
關鍵詞 ：阿格美拉汀；IRT
介紹：在本文中，我們通過項目反應理論(IRT)研究了重度抑鬱症患者服用抗抑鬱藥物阿格美拉汀(agomelatine)隨時間的作用，該理論考慮了安慰劑效應且不是隨機缺失的。我們還評估了HAMD-17量表的信息量。
材料和方法：數據包括由Servier研究所贊助的5個III期臨床試驗，共計1549名患者，隨訪時間最長為1年。在每次觀察中，記錄17個HAMD量表項目的個體得分。每個得分的概率用IRT建模。採用非線性混合效應模型描述疾病的演變過程，並結合時間-事件模型預測。臨床試驗模擬然後用來比較安慰劑和積極治療的差異。利用Fisher信息理論對每個項目的信息量進行評估。
結果：最佳模型結合了IRT模型，描述緩解和可能復發的潛在抑鬱的縱向模型以及根據基線演變的退出風險模型。藥物效應最好建模為緩解期和復發期的效應。在基線和6周之間HAMD的安慰劑組預測中值為8.8 (90% PI, 8.3-9.2)，治療組為13.1 (90% PI, 12.8-13.4)。有9個項目被認為是最能提供信息的。
結論：IRT框架可以描述抑鬱症隨時間的演變，並評估阿格美拉汀的效果，以及症狀與疾病之間的聯繫。
按劑量調整(按行)和治療順序(按列)分層的HAMD-17總分的可視化預測檢查。將數據中的中位數、第5百分位和第95百分位與模型模擬的中位數、第5百分位和第95百分位進行比較(90%的預測區間在陰影區)。垂直的黑線表示第一個週期的結束。
參考文獻：Marc Cerou, et al. Application of Item Response Theory to Model Disease Progression and Agomelatine Effect in Patients with Major Depressive Disorder. The AAPS Journal (2020) 22: 4. DOI: 10.1208/s12248-019-0379-x.
4，CD300f免疫受體與重度抑鬱症相關可降低小膠質細胞代謝適應性
關鍵詞：小膠質細胞，RNA測序，抑鬱症，免疫受體，CD300
小膠質細胞在包括重度抑鬱症（major depressive disorder，MDD）在內的神經精神疾病中的作用仍未知。免疫受體調節小膠質細胞表型已成為許多神經系統疾病的研究重點。
在本研究中，作者探索了CD300f免疫受體的臨床前和臨床證據，包括其在小膠質細胞表型的精細調節中的作用及其對MDD的作用。
結果發現，人類CD300f受體胞質尾部普遍存在非同義單核苷酸多態性（C / T，rs2034310），可抑制蘇氨酸的蛋白激酶C磷酸化，並且與MDD保護相關，但這主要發生在女性中。有趣的是，在CD300f-/-雌性小鼠中表現出一些MDD的特徵性性狀，例如小膠質細胞數量增加，白介素6和白介素1受體拮抗劑信使RNA增加，突觸形態的改變，以及去甲腎上腺素依賴性和持續性抑鬱樣行為和快感行為改變等。使用脂多糖抑鬱模型可以誘導這些行為表型的發生。RNA測序和生化研究表明，這些與小膠質細胞代謝適應性有關。
總之，本研究給出了一個清晰的關聯性，即將CD300f免疫受體的功能與人類的MDD，雌性小鼠的抑鬱樣和快感行為，以及改變的小膠質細胞代謝重編程聯繫了起來。
CD300f-/-的缺失會引起小膠質細胞代謝重編程的改變
參考文獻：Lago et al., CD300f immunoreceptor is associated with major depressive disorder and decreased microglial metabolic fitness, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1911816117
5，兒童自殺的風險及保護因素：一項基於美國人口的研究
關鍵詞 ：兒童；自殺傾向；風險因素；保護因素；美國
背景：目前我們對兒童自殺的意念和行為知之甚少。基於參與青少年大腦與認知發展（ABCD）研究的美國人群樣本，本研究檢驗了青少年自殺的相關因素。ABCD研究旨在研究從兒童到成人的心理健康軌跡，這項研究會收集包含多個領域在內的信息，包括：參與者的身心健康狀況、大腦成像、行為和認知特徵以及社會和家庭環境。在本研究中，我們試圖從這麼多的領域中，對兒童自殺意念和行為的風險和保護因素進行確定和排序，同時評估它們在報告有自殺傾向的案例中，與個體的自我認同以及個體照料者認同之間的關係。
方法：ABCD研究中的樣本包括11,875名9-10歲的兒童。研究在招募樣本時，所考慮到的社會人口學因素，包括：年齡、性別、種族、社會經濟地位以及是否為城市人口。所募集的研究參與者分佈在22個地區，這些地區覆蓋了處於研究所需年齡組的美國總人口數的20%以上的個體。研究採用了多階段抽樣技術，從而確保ABCD樣本的社會人口學變量的局部隨機性和的代表性。本研究中使用的數據來自ABCD研究策劃的年度2.0版本。根據計算機形式的兒童DSM-5（KSADS-5）情感障礙和精神分裂症的清單，研究者通過獨立兒童和照料者的報告，來評估每個兒童的自殺意念和行為（自殺）。在本研究中，我們使用了bootstrapped logistic迴歸，通過從ABCD研究獲得的參與者的身心健康、行為、認知以及社會和家庭環境測量結果，對自殺意念與行為之間的關係進行量化。
發現：我們的研究樣本包括了7994名無血緣關係的兒童（平均年齡9.9歲[SD 0.5]；4234[53%]男性參與者），這些兒童及其照料者都報告了關於自殺意念和行為的完整數據。總的來說，有673名（8.4%）兒童報告曾經有過或當前擁有自殺意念，75名（0.9%）曾經有過或當前擁有自殺計劃，107名（1.3%）報告曾經有過或當前擁有自殺嘗試。依舊兒童照料者的報告，有650名（8.1%）的兒童被報告過去曾有或現在擁有自殺意念，46名（0.6%）被報告過去曾有或現在擁有自殺計劃，39名（0.5%）被報告過去曾有或現在擁有自殺嘗試。
然而，我們的分析結果顯示，兩種身份個體所報告的信息之間的一致性很低（Cohen’s κ範圍為0.0–0.2）。不論信息是從哪一方獲得的，分析得出的結果都顯示：兒童精神病理學（優勢比[OR]1.7–4.8，95%置信區間為1.5–7.4）和兒童報告的家庭衝突（OR 1.4–1.8，95%置信區間為1.1–2.5）是預測自殺的最穩定風險因素。兒童報告的自殺傾向風險會隨著他們週末的電子設備屏幕使用時間的增加而增加（OR 1.3，95%置信區間為1.2–1.7），並且會隨著父母的監督水平和積極的學校參與而降低（兩者都是OR 0.8，95%置信區間0.7–0.9）。此外，兒童照料者報告的自殺率與照料者的教育水平（OR 1.3，95%置信區間1.1–1.5）和兒童的男性性別（1.5，1.1–2.0）呈正相關，與家庭同居的人數（0.8，0.7–1.0）呈負相關。
解釋：我們通過研究分析，確定了那些顯示出與兒童的自殺傾向有著強有力且普遍聯繫的風險和保護性因素。這些因素為兒童自殺傾向的預防和干預策略的優化，提供了可操作性的目標，顯示出了識別和治療學齡兒童心理疾病的必要性，同時還強調了學校和家庭對兒童自殺干預的重要作用。
兒童自殺的風險和保護因素
參考文獻：Janiri D, Doucet G E, Pompili M, et al. Risk and protective factors for childhood suicidality: a US population-based study[J]. The Lancet Psychiatry, 2020.
6，青少年抑鬱症中症狀簇與治療的不同響應：一項關於治療青少年抑鬱症患者隨機實驗的二級分析
背景：對於抑鬱症治療響應異質性的研究有助於提高青少年抑鬱症患者的治療水平。本研究通過臨床數據對特異性的症狀簇（symptom clusters）是否對不同抑鬱症治療手段有不同治療響應這一問題進行了評估。
方法：本項二級分析研究中，使用了青少年抑鬱症患者治療研究數據庫（Treatment for Adolescents with Depression Study, TADS）中的實驗數據，共計439名年齡分佈在12-17歲的美國青少年患者數據被納入分析中，入選青少年患者標準為根據DSM-IV診斷為重度抑鬱症並且兒童抑鬱修訂量表（Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R）得分超過45分，這些青少年患者被隨機（1:1:1:1）分配到氟西汀（fluoxetine）、認知行為療法（cognitive behavioural therapy, CBT），氟西汀+認知行為療法，以及安慰劑藥丸實驗組中。本研究分析主要關注於實驗組的急性期（acute phase）（如前12周）。
對於基線以上的CDSR-R中每一個項目，通過離差平方和法（Ward's method）後層次聚類（hierarchical agglomerative clustering）的歐幾里得距離（Euclidean distances）進行分簇打分，從而建立共發生（co-occurring）的症狀簇組。接著使用線性混合效應模型（linear mixed-effects model），將每一症狀簇組中所有症狀的總得分作為因變量（dependent measure），探索症狀簇以及治療效率之間的內在聯繫。
考慮到固定效應（fixed effects），研究中同時將症狀簇，時間，治療方案，以及雙向及三向相互作用關係輸入模型。隨機效應根據基於施瓦茨-貝葉斯信息準則（Schwarz-Bayesian information criterion）優化後的隨簇隨機斜率（by-subject random slope for cluster）進行計算。
結果：本研究共鑑定出兩類症狀簇：簇1包括情緒低落（depressed mood），快感缺乏，易怒，社交退縮，睡眠障礙，學習能力受損，過度疲勞，以及自信心低落，而簇2包括食慾增加，身體不適，過度哭泣，食慾下降，過度內疚，病態觀念，以及自殺觀念。相較於安慰劑組，症狀簇1中的症狀在使用氟西汀+認知行為療法後，青少年抑鬱症患者CDSR-R量表得分平均下降了5.8分（95% CI 2.8-8.9），而單一使用氟西汀治療後CDSR-R量表得分平均下降了4.1分（95% CI 1.1-7.1）。對於症狀簇2中的症狀，所有治療組相較於安慰劑組CDSR-R量表得分均沒有出現顯著性差異。
闡釋：青少年抑鬱症患者對於氟西汀+認知行為療法的治療響應是有異質性的。臨床人員在選擇治療方法的時候應該考慮到病人的臨床綜合症狀。不同症狀簇對於同一治療方案有著不同響應這一結論暗示了為了提高治療效率，未來應針對某一特定症狀開發新的治療解決方案。
不同治療手段對於不同症狀簇治療效果的組間比較
參考文獻：Bondar, J., Caye, A., Chekroud, A. M., & Kieling, C. (2020). Symptom clusters in adolescent depression and differential response to treatment: a secondary analysis of the Treatment for Adolescents with Depression Study randomised trial. The Lancet Psychiatry, 7(4), 337–343. https://doi.org/10.1016/s2215-0366(20)30060-2
校審/編輯：Simon/小時（brainnews編輯部）
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