本文來源：乳腺癌中紫杉類藥物臨床應用專家共識專家委員會．乳腺癌中紫杉類藥物臨床應用專家共識[J]．中國醫學前沿雜誌（電子版），2020，12（3）：31-40．

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【摘要】 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。紫杉類藥物是乳腺癌治療中最常用的藥物之一。乳腺癌中紫杉類藥物臨床應用專家共識專家委員會基於循證醫學證據，深入探討乳腺癌中紫杉類藥物的臨床應用，形成了《乳腺癌中紫杉類藥物臨床應用專家共識》，以指導臨床醫生合理用藥，進一步規範診療行為。

【關鍵詞】 乳腺腫瘤；紫杉類藥物；臨床應用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，國家癌症中心發佈的最新數據顯示，乳腺癌的發病率和死亡率分別位居女性惡性腫瘤的第1位和第5位，嚴重威脅女性健康[1]。紫杉類藥物包括紫杉醇及其衍生物（多西他賽），是一類具有抗癌活性的二萜生物鹼類化合物，療效確切，是乳腺癌治療中最常用的藥物之一。為幫助臨床醫生更加合理地應用紫杉類藥物，進一步規範診療行為，本專家委員會基於循證醫學證據，組織制定了《乳腺癌中紫杉類藥物臨床應用專家共識》。

1 紫杉類藥物的作用機制

1.1 紫杉醇 紫杉醇最初於20世紀60年代從太平洋紫杉的樹皮中分離提取，並於1971年被闡明化學結構，現為半化學合成物，具有廣泛且明顯的生物活性。其主要抗腫瘤作用機制是通過促進微管蛋白二聚體的聚合並阻止其解聚達到穩定微管的作用，從而抑制分裂間期和有絲分裂細胞功能重要的微管網的正常動態重組，同時導致微管束的排列異常，影響腫瘤細胞分裂。靜脈給予紫杉醇後，其濃度在血漿中呈現雙相性降低曲線，血漿蛋白結合率為89%～98%，紫杉醇在體內分佈尚未完全闡明，主要以非腎性清除。在不同程度肝損傷患者中，對紫杉醇3 h輸注的體內過程和毒性進行評價，與血清膽紅素正常的患者相比，當紫杉醇劑量為175 mg/m2時，其在血清膽紅素≤2倍正常值上限患者血漿中的濃度升高，但毒性反應發生率未見明顯增加，嚴重程度也未見明顯加重。在血清膽紅素＞2倍正常值上限患者中，即使在紫杉醇減量的情況下，重度骨髓抑制的發生率也較高，但其血漿濃度未見升高。關於腎功能不全對紫杉醇體內過程的影響尚未開展研究。紫杉醇具有高度親脂性，不溶於水，需要用聚氧乙基代蓖麻油進行溶解。聚氧乙基代蓖麻油在體內降解時釋放組胺，可導致嚴重過敏反應，並在血液中形成微小顆粒包裹紫杉醇分子，影響藥物分子向組織擴散，進而影響抗腫瘤效應。因此，人們相繼研發了旨在提高紫杉醇水溶性和藥物治療指數的紫杉醇脂質體和紫杉醇白蛋白結合型（以下簡稱"白蛋白紫杉醇"）。

1.2 紫杉醇脂質體 紫杉醇脂質體系由磷脂、膽固醇等材料構成的類似於細胞膜磷脂雙分子層結構的脂質體包載紫杉醇，用藥後易被網狀內皮系統攝取，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織富集，而在心、腎分佈較少，從而提高了藥物的治療指數，降低了藥物毒性，提高了患者的耐受性。

1.3 白蛋白紫杉醇 白蛋白紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，可通過白蛋白的獨特轉運機制（gp60-窖蛋白-SPARC），即受體介導胞轉作用、高通透性和滯留效應，促進藥物更多地進入腫瘤細胞內，達到較高的腫瘤細胞內濃度，具有相對靶向性。尚無白蛋白紫杉醇在膽紅素水平＞1.5 mg/dl和/或血肌酐水平＞2 mg/dl的患者中的研究數據。

1.4 多西他賽 多西他賽是在紫杉醇的基礎結構上進行改造合成的，具體為紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被羥基取代，以及C13側鏈N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代。其抗腫瘤作用機制與紫杉醇類似，通過促進小管聚合成穩定的微管並抑制其解聚，從而使遊離小管的數量明顯減少，但結構上的特性使得多西他賽具有更高的微管親和力，在相同的毒性劑量條件下，多西他賽的抗微管解聚能力大約是紫杉醇的2倍。多西他賽的藥代動力學特點與劑量無關，符合三室藥代動力學模型，血漿蛋白結合率超過95%，多西他賽及其代謝產物主要經糞便排洩，經糞便和尿排出的量分別約佔所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。

2 臨床應用

化療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，按照不同的應用時期可分為早期乳腺癌的術後輔助化療、早期或局部晚期乳腺癌的術前新輔助化療和晚期乳腺癌的一線、多線解救化療等。紫杉類藥物被廣泛應用於上述各種治療階段。

2.1 輔助化療 乳腺癌術後輔助化療的選擇應基於復發風險的個體化評估、腫瘤病理學分子分型（表1）和不同治療方案的反應性。

2.1.1 適應證 具有以下高危因素的乳腺癌患者考慮接受輔助化療：浸潤性腫瘤＞2 cm；腋窩淋巴結陽性；激素受體陰性；人類表皮生長因子受體-2（human epidermal receptor-2，HER-2）陽性（對T1a以下患者，目前存在爭議）；組織學分級3級等。但上述單一指標並非化療絕對適應證，術後是否接受輔助化療應綜合考慮患者的復發風險（表2）、分子分型、生理條件、基礎疾病、患者意願、化療可能的獲益和不良反應後決定。

基於TAILORx研究結果[5]，對激素受體陽性、HER-2陰性、腋窩淋巴結陰性的早期乳腺癌患者可以進行21基因檢測，對於21基因檢測復發風險評分＞30分的患者，建議輔助化療聯合內分泌治療；對於21基因檢測復發風險評分為26～30分的患者，推薦輔助化療聯合內分泌治療；對於年齡≤50歲且21基因檢測復發風險評分為16～25分的患者，可以考慮輔助化療聯合內分泌治療。但考慮目前我國尚無大樣本規範21基因檢測的臨床研究，臨床應用需謹慎選擇。

2.1.2 含紫杉類藥物的化療方案在乳腺癌術後輔助化療中的應用 2000年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准紫杉醇用於乳腺癌術後輔助化療。迄今，多項大規模臨床試驗均證實紫杉類藥物是乳腺癌術後輔助化療方案的重要組成部分。

2.1.2.1 在蒽環類藥物的基礎上序貫或聯合紫杉類藥物 20世紀90年代，在早期乳腺癌患者術後輔助化療中開展了一系列在蒽環類藥物基礎上聯合或序貫紫杉類藥物的研究，CALGB9344[6]、NSABPB-28[7]兩項大型隨機對照研究比較了4週期AC[多柔比星（ADM）＋環磷酰胺（CTX）]方案基礎上序貫或不序貫4個週期紫杉醇，研究均證實了紫杉醇的加入可以進一步減少復發，並改善生存。PACS 01研究結果顯示，與6週期FEC[氟尿嘧啶（5-Fu）＋表柔比星（EPI）＋環磷酰胺（CTX）]方案相比，3週期FEC序貫3週期多西他賽在淋巴結陽性患者術後輔助治療中表現出明顯優勢[8]。BCIRG 001研究結果顯示，多西他賽聯合蒽環類藥物（TAC方案）在無病生存（disease free survival，DFS）和總生存（overall survival，OS）方面均顯著優於FAC方案[9]（具體化療方案見表3）。

2.1.2.2 紫杉類藥物的"去蒽環"方案 US Onco­logy 9735研究比較了4個週期AC方案和4個週期TC[多西他賽（DOC）＋環磷酰胺（CTX）]方案治療Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌，結果顯示：TC方案可顯著改善患者的DFS和OS[10]（具體化療方案見表3）。

推薦在HER-2陰性患者中，高復發風險患者首選雙週密集AC-P方案，可選方案為劑量密集AC序貫紫杉醇周療方案、TAC方案；對於中復發風險患者首選AC-T每3周方案，可選方案為FEC-T；低復發風險患者首選TC方案（尤其是對蒽環類藥物禁忌或不能耐受的患者），可選方案為AC、CMF[環磷酰胺（CTX）＋甲氨蝶呤（MTX）＋氟尿嘧啶（5-Fu）]（具體化療方案見表3）。

2.1.2.4 聯合抗HER-2靶向治療

（1）適應證：①T1c以上的HER-2陽性乳腺癌患者應該接受輔助化療聯合抗HER-2靶向治療。②T1b或N1mi的HER-2陽性乳腺癌患者推薦接受輔助化療聯合曲妥珠單抗治療。

（2）相對禁忌證：治療前左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%。

20%～30%的乳腺癌患者存在HER-2基因擴增，其與腫瘤的發生、浸潤、生長有關。抗HER-2靶向治療可明顯降低此類患者的復發和死亡風險，改善預後。HERA研究發現，輔助化療後序貫使用1年曲妥珠單抗可以明顯降低HER-2陽性乳腺癌患者的復發和死亡風險，延長曲妥珠單抗輔助治療至2年不能進一步改善DFS[13]。NSABPB-31研究[14]和NCCTGN 9831研究[15]的聯合分析表明，曲妥珠單抗和紫杉醇同時使用（AC→P3wH或PwH方案）較常規AC→P3w或Pw方案可以降低復發風險。BCIRG 006研究表明，相比於AC→T組，TCH組和AC→TH組患者的DFS獲益相近，並且患者對TCH方案的不良反應更易耐受[16]。

APT研究顯示，小腫瘤、淋巴結陰性的HER-2陽性乳腺癌患者使用每週紫杉醇方案聯合曲妥珠單抗治療的3年DFS率為98.7%，並且出現嚴重毒性事件的風險很低[17]。同樣，4週期TC＋H（C為環磷酰胺）在早期HER-2陽性乳腺癌患者中也取得了相似結果[18]。APHINITY研究證實，當帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗＋化療時，帕妥珠單抗可明顯延長患者的無浸潤性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS），淋巴結陽性和激素受體陰性亞組患者獲益更加明顯[19]。

本共識針對HER-2陽性乳腺癌患者的推薦治療方案包括TCH、AC→TH等。對於淋巴結陽性的患者，可將帕妥珠單抗加入到輔助治療方案中。對於淋巴結陰性的小腫瘤患者，尤其是激素受體陰性者，PwH和TC×4＋H也是可以選擇的方案。抗HER-2輔助治療的持續時間仍為1年。

2.2 新輔助化療

2.2.1 適應證 ①不能達到理想美容效果的有保乳需求的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者；②局部晚期乳腺癌患者。

2.2.2 含紫杉類藥物化療方案在乳腺癌新輔助化療中的應用 新輔助化療是局部晚期或炎性乳腺癌的規範療法，使腫瘤降期利於手術，提高保乳率，可直觀地瞭解個體腫瘤對化療藥物和方案的敏感性等。隨機臨床研究證實，相同的方案用於新輔助化療或輔助化療對於患者遠期療效的影響是相似的[20,21]。因此，原則上輔助化療推薦的化療方案也可考慮用於新輔助化療。詳細方案參見輔助化療（表3）。

2.2.2.1 HER-2陰性乳腺癌

（1）推薦方案：劑量密集型AC2w→P2w。

（2）其他方案：AC→Pw；AC→T（3周方案）；FEC→T；TAC。

2.2.2.2 HER-2陽性乳腺癌 曲妥珠單抗是現階段新輔助靶向治療的金標準[22]，NeoSphere研究[23]和TRYPHAENA研究[24]證實了在曲妥珠單抗基礎上加入帕妥珠單抗可進一步提高病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率。PEONY研究[25]也在中國人群中驗證了這一結論。有蒽環類藥物使用禁忌、高齡或其他心臟疾病的患者，可以使用不含蒽環類藥物的方案，如TCH±帕妥珠單抗方案。

（1）推薦方案：TCH±帕妥珠單抗；AC→TH/PwH/P2wH±帕妥珠單抗。

（2）其他方案：TC＋H；FEC→TH±帕妥珠單抗；TH/PwH/P2wH±帕妥珠單抗→FEC；PwH。

2.2.2.3 BRCA基因突變乳腺癌 GeparSixto研究[26]和BrighTNess研究[27]提示，對於BRCA基因突變的患者，含鉑類藥物的新輔助化療方案可能提高患者的pCR率。因此，本共識推薦對已知攜帶BRCA基因突變患者行新輔助治療時，可優選紫杉類藥物聯合鉑類藥物方案。

2.3 晚期化療 晚期乳腺癌的治療目的是控制疾病進展，改善患者生活質量，延長其生存時間。鑑於蒽環類藥物的心臟累積毒性和輔助治療中被廣泛使用，紫杉類藥物已成為晚期乳腺癌最常用的化療藥物。1994年，美國FDA批准紫杉醇用於治療復發轉移性乳腺癌。

2.3.1 適應證 ①單藥化療：腫瘤發展相對較慢，腫瘤負荷不大，無明顯症狀，特別是耐受性較差的老年患者。②聯合化療：病情進展較快，腫瘤負荷較大或症狀明顯的患者，需要使腫瘤迅速縮小或症狀迅速緩解的患者。

2.3.2 含紫杉類藥物化療方案在晚期乳腺癌中的應用

2.3.2.1 HER-2陰性乳腺癌

（1）單藥化療：常用的紫杉類單藥包括紫杉醇（紫杉醇脂質體）、多西他賽、白蛋白紫杉醇，其他藥物包括蒽環類（多柔比星、表柔比星、多柔比星脂質體），抗代謝類藥物（卡培他濱、吉西他濱），非紫杉類抗微管藥物（艾立布林、長春瑞濱），具體化療方案見表4。

（2）聯合化療：原則上，既往未接受過化療者（包括輔助化療），首先考慮蒽環類藥物聯合紫杉類藥物。蒽環類藥物治療失敗或達累積劑量者，優先選擇紫杉類為基礎的藥物。輔助治療曾接受紫杉類藥物治療，距離復發時間＞1年者，可以再次使用，優選未曾使用過的紫杉類藥物。紫杉類藥物聯合吉西他濱或卡培他濱是一線治療最常用的方案[28,29]。對於BRCA突變的晚期三陰性乳腺癌，含鉑單藥或紫杉類藥物聯合鉑類方案具有一定優勢[30]。阿特珠單抗聯合白蛋白紫杉醇在腫瘤浸潤免疫細胞程序性死亡蛋白配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）陽性的三陰性乳腺癌的一線治療中，與單純化療相比，明顯延長了患者的無進展生存（progression free sur­vival，PFS）[31]。

2.3.2.2 HER-2陽性乳腺癌 CLEOPATRA研究發現，在多西他賽聯合曲妥珠單抗基礎上加入帕妥珠單抗可明顯改善PFS和OS，多西他賽聯合曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗可作為HER-2陽性轉移性乳腺癌的一線治療方案[32]。在經濟條件不允許的前提下，紫杉類藥物聯合曲妥珠單抗是晚期HER-2陽性乳腺癌患者的一線推薦方案。有臨床研究比較了在紫杉類藥物和曲妥珠單抗基礎上，聯合或不聯合第2種化療藥物（卡鉑/卡培他濱）的療效，結果顯示三藥聯合方案在客觀緩解率和PFS方面有優勢，但不能延長患者的OS[33]，臨床應考慮既往治療、聯合用藥的毒性，根據不同患者的情況選擇聯合或單藥化療方案，其他可選擇的單藥包括卡培他濱、長春瑞濱[34,35]等。

3 不良反應及其管理

紫杉類藥物常見不良反應包括過敏反應、骨髓抑制、神經毒性、器官功能損害等，大多數不良反應經對症處理後可獲得緩解。

3.1 過敏反應　紫杉類藥物本身和部分溶劑均可引起過敏反應。過敏反應發生率為30%～41%，嚴重過敏反應發生率為2%～5%[36]。所致過敏反應為Ⅰ型過敏反應，發生較早，一般出現在前幾個療程開始輸注的2～10 min內，多表現為皮膚瘙癢、蕁麻疹、面色潮紅、噁心、呼吸困難等，嚴重者可導致死亡。多西他賽過敏反應發生率低於紫杉醇；紫杉醇脂質體、白蛋白紫杉醇則很少發生過敏反應。臨床上，通過預處理可明顯降低過敏反應發生率。不同紫杉類藥物的預處理方式見表5。然而預處理並不能完全消除過敏反應，因此，在應用紫杉類藥物期間，特別是開始輸注的前10 min，需要密切觀察和監護。

3.1.1 輕度過敏反應及處理 ①立即停止過敏藥物輸注，更換輸液器，維持靜脈通路通暢。②吸氧，保持呼吸道通暢，必要時行氣管插管。③抗過敏治療：靜脈推注地塞米松5～10 mg，或靜脈滴注氫化可的松200 mg。④密切監測患者生命體徵。

輕度過敏反應經上述處理，患者生命體徵平穩2～3 h後，在嚴密監護的同時，可再次嘗試緩慢輸注該藥物。若再次發生過敏反應，可嘗試換用其他紫杉類或非紫杉類藥物，並告知患者及其家屬此類藥物需避免再次使用。

3.1.2 重度過敏反應及處理 一旦發生，立即停藥，迅速給予抗休克、抗過敏等治療。①0.1%腎上腺素0.3～0.5 mg肌內注射，成人最大劑量為1 mg，每15～30 min重複1次；若患者出現嚴重低血壓或心搏驟停，同時予以心肺復甦。若腎上腺素升壓無效，則可靜脈滴注多巴胺注射液，以1～5 μg/（kg·min）起始，根據血壓情況調整劑量。②維持循環容量，進行液體復甦，保證足夠的組織灌注。③保持呼吸道通暢，吸氧，喉頭水腫影響呼吸時，行氣管插管或氣管切開。呼吸抑制時可考慮給予尼可剎米或洛貝林等呼吸興奮劑。④抗過敏治療：靜脈推注地塞米松5～10 mg，或靜脈滴注氫化可的松200 mg或甲潑尼龍1～2 mg/kg；苯海拉明40～50 mg肌內注射，或異丙嗪25～50 mg肌內注射等。⑤其他：維持水、電解質、酸鹼平衡等。

發生重度過敏反應者不應再次嘗試同類藥物，生命體徵平穩24 h後，可在嚴密監護下嘗試其他紫杉類藥物或非紫杉類藥物。

3.2 骨髓抑制 骨髓抑制是紫杉類藥物的劑量限制性毒性。12%～20%的患者可發生中性粒細胞減少性發熱，約1%的患者可併發嚴重感染導致死亡[37]。紫杉類藥物也可影響血小板和紅細胞。有研究顯示氨磷汀對減輕骨髓抑制有一定作用。氨磷汀能夠刺激正常造血幹/祖細胞的生長，促進造血功能恢復[38,39]。若患者出現嚴重的骨髓抑制，在積極對症治療的同時，可考慮在下一週期減量，或停用紫杉類藥物。

3.3　神經毒性　神經毒性是紫杉類藥物常見的不良反應，呈劑量依賴性和累積性，部分可以逆轉。主要包括感覺神經毒性、自主神經毒性、運動神經毒性等，其中感覺神經病變最為常見[40,41]。患者多表現為觸覺減退、肢端麻木、刺痛、呈手套-襪套樣改變等。神經營養類藥物在治療紫杉類藥物引起的感覺異常周圍神經病中的作用雖存在爭議，但臨床有一定治療效果。既往研究顯示，在化療前應用正常細胞保護劑（如氨磷汀）可有效降低3～4級化療相關神經毒性的發生率[42]。感覺異常周圍神經病患者可用藥物包括B族維生素（維生素B1、B6、B12和複合維生素B）、葉酸和煙酰胺[43]。神經性疼痛對症治療常用藥物包括三環類抗抑鬱藥、5-羥色胺再攝取抑制劑和鈣通道阻滯劑，其中度洛西汀治療神經性疼痛被認為得到目前最佳的數據支持[44]。

3.4 心血管系統 紫杉類藥物可以引起心律失常，臨床上較常見的是無症狀性或可逆性心動過緩，患者也可能出現心肌缺血、室上性心動過速、房室束支傳導阻滯等臨床表現[45]。

3.5 關節、肌肉症狀 超過50%接受紫杉醇治療的患者可能出現關節或肌肉疼痛，通常在紫杉醇治療後2～3 d出現，一般症狀較輕，幾天後可恢復。紫杉醇脂質體、白蛋白紫杉醇和多西他賽的關節或肌肉疼痛發生率較低，非甾體抗炎藥可用於緩解關節或肌肉疼痛[46]。

3.6 肝功能 紫杉類藥物對肝功能的損害主要表現為轉氨酶和膽紅素水平升高，對於有肝膽疾病的患者應謹慎觀察，及時給予保肝、降酶治療[47]。

3.7 胃腸道系統 紫杉類藥物屬於中度致吐類藥物，治療期間，患者可能會出現輕至中度胃腸道反應，如噁心、嘔吐、口腔潰瘍和腹瀉等。可予以對症處理[48,49]。

3.8 其他 

3.9 劑量調整

3.9.1　紫杉醇　如患者出現嚴重的中性粒細胞減少（定義為中性粒細胞絕對計數＜0.5×109/L且持續1周以上），或嚴重外周感覺神經症狀，在後續治療中劑量可減少20%左右。

3.9.2　多西他賽　治療期間，如患者發生中性粒細胞減少性發熱且中性粒細胞絕對計數＜0.5×109/L且持續1周以上，出現重度或蓄積性皮膚反應或重度外周神經症狀，多西他賽劑量可由100 mg/m2減至75 mg/m2和/或由75 mg/m2減至60 mg/m2；若在60 mg/m2劑量時仍出現上述症狀，則建議停止治療。

3.9.3　白蛋白紫杉醇　如患者出現嚴重的中性粒細胞減少（定義為中性粒細胞絕對計數＜0.5×109/L且持續1周以上），或嚴重外周感覺神經症狀，白蛋白紫杉醇劑量可由260 mg/（m2·3w）減至220 mg/（m2·3w）。若再次出現上述症狀，可繼續將劑量減至180 mg/（m2·3w）。出現3級外周感覺神經症狀，應暫停治療直至恢復至1或2級，且在後續療程中予以減量。

綜上所述，紫杉類藥物自問世以來，經過20餘年的臨床研究和應用，其在乳腺癌化療中的地位已基本確立，廣泛應用於乳腺癌的新輔助、輔助及晚期治療等多個階段。不僅單藥有效率高，且常與其他化療和/或靶向藥物聯合使用。其主要劑量限制性毒性為骨髓抑制，其他不良反應多為一過性，患者耐受性佳。隨著腫瘤治療的蓬勃發展，紫杉類藥物與免疫治療等新興療法的聯合也在計劃或進行中，其臨床應用前景將越來越廣闊。

共識專家組成員（按姓氏拼音排序）：

杜彩文　中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院

李國輝　國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

李逸群　 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

羅 揚 　國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

馬 飛　 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

史豔俠 　中山大學腫瘤防治中心

王佳玉　 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

王樹森　 中山大學腫瘤防治中心

徐兵河　 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

應紅豔 　中國醫學科學院北京協和醫院

張 頻 　國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

張清媛　 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

共識執筆人：

馬 飛　 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

羅　揚　 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

李逸群　 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

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