04.27 結直腸癌肝轉移的介入治療

文章來源：中華胃腸外科雜誌,2017,20(6)

摘 要

結直腸癌肝轉移是結直腸癌治療的難點和重點之一，確診為結直腸癌的患者診斷時已有50%~60%發生轉移，其中80%~90%為不可切除性肝轉移。手術切除是結直腸癌肝轉移最有效的方法。然而，僅有15%左右的患者適合手術切除。雖然系統化療能夠延長結直腸癌肝轉移患者的生存期，但仍有一部分患者對化療耐藥。

近年來，以靶向藥物為核心的個體化治療和多學科診療（MDT）已成為發展趨勢，隨著技術的發展及臨床證據的不斷更新，微創介入在結直腸癌肝轉移MDT模式中得到了越來越多的認可。結直腸癌肝轉移的介入治療包括血管介入和局部微創介入。

血管介入途徑包括門靜脈栓塞、肝動脈灌注化療、肝動脈化療栓塞和肝動脈放療栓塞等；局部微創介入治療方法包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療（CRA）和不可逆電穿孔（IRE）等，是結直腸癌肝轉移綜合治療的重要補充手段。

結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastasis，CRLM）是結直腸癌治療的難點和重點之一，半數以上的結直腸癌伴隨著肝臟轉移，而且絕大多數是不可手術切除的；系統化療能夠延長CRLM患者的生存期，然而，仍有相當一部分患者對化療耐藥。如今，介入治療在CRLM患者的MDT模式中得到了越來越多的認可，本文將就CRLM的微創介入治療展開探討。

一、血管介入

CRLM的血管介入治療方式包括門靜脈栓塞（protal vein embolization，PVE）、肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、肝動脈造影化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝動脈放療栓塞（transareterial radioembolization，TARE）等，主要用於不可切除的CRLM以及結直腸癌患者術前應用預防肝轉移。

1.門靜脈栓塞（PVE）：

PVE聯合外科手術並沒有明顯改善CRLM患者的預後，Azoulay等的研究顯示，PVE橋接外科手術組患者1、3和5年生存率分別為81%、67%和40%，而單純手術組則分別為88%、61%和38%，差異無統計學意義（P > 0.05）；但PVE橋接外科手術組複發率為26%，而單純手術組複發率則高達76.1%。

能否行PVE主要取決於CRLM患者的肝功能狀態和預計剩餘的肝臟體積佔比。因此，對於預計手術後剩餘肝臟體積不足30%的肝轉移瘤患者可以考慮應用門靜脈選擇性栓塞或結紮的方法，使得肝轉移灶預期切除術後的剩餘肝臟體積代償性增大。

對於肝臟剩餘體積在30%~40%且接受了強烈化療而有肝實質損傷的患者，PVE同樣能夠獲益。

HAIC常需要重複治療，可以選擇在行肝切除術時安置一個肝動脈灌注港、或選擇經皮置入輸液港，以便術後進行肝動脈灌注治療（NCCN指南2B類證據）。針對靜脈化療效果不佳的CRLM，可以嘗試選擇HAIC聯合靜脈化療或靶向藥物來控制肝臟轉移灶。

Kemeny和Gonen的一項隨機臨床研究比較了HAIC聯合靜脈化療和單純靜脈化療的效果，聯合治療組的中位生存期為68.4月，明顯高於對照組的58.8月。

另一項系統評價顯示，不可切除的CRLM患者HAIC的反應率為50%，經過HAIC治療後約有18%的患者能夠行手術治療，且這部分患者的中位生存期達53月，而不能轉化外科手術切除患者的中位生存期僅為16月。

64例野生型不可切除的CRLM患者接受HAIC聯合系統化療和西妥昔單抗靶向藥物，結果有19例達到了R0~R1，總體客觀緩解率為40.6%，接受肝切除術後中位生存期則達到了35.2月。

3.肝動脈造影化療栓塞（TACE）：

對於術前分期為Ⅲ期、且不伴出血或梗阻症狀、或無穿孔的患者，在有條件的單位可以考慮行肝動脈和腫瘤區域動脈聯合灌注化療。氟尿嘧啶（5-FU）或其前體藥物並聯合奧沙利鉑經肝動脈和腫瘤區域動脈分別灌注，化療7~10 d後行根治性切除術（2b類證據，B級推薦），對Ⅲ期結直腸癌患者有預防肝轉移的作用。

一項研究納入了564例CRLM患者，共計重複進行3 384次TACE，每例患者平均接受了6次以上的治療，病灶穩定的佔48.2%，部分緩解16.7%，疾病進展16.7%；第1次TACE術後的平均生存期為14.3月，TACE術後1、2和3年累計生存率分別為62%、28%和7%。

4.藥物洗脫微球（DEB）-TACE：

藥物洗脫微球（drug-eluting bead，DEB）是在聚乙烯醇顆粒的基礎上加工而成的直徑75~900 μm的水凝膠微球，通過離子交換的方式負載藥物後用於肝動脈化療栓塞，CRLM患者的治療中選擇負載伊立替康，當DEB載有伊立替康後則被稱為DEBIRI，50~200 mg的伊立替康可以負載到2~4 ml的微球上。

Fiorentini等的一項關於DEBIRI的三期臨床實驗中，將74例患者隨機分配至DEBIRI組（36例）和靜脈化療FOLFIRI方案組（依立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸，38例），結果發現DEBIRI組的總體生存期比靜脈化療組高出40%，中位生存期分別為22月和15月。

Martin等報道的一項RCT研究，將70例患者隨機分配到DEBIRI+FOLFOX（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）+貝伐珠單抗組及FOLFOX+貝伐珠單抗組，前者較後者有更高的手術切除轉化率（35%比16%），無進展生存期顯著延長（15.3月比7.6月）。

因此認為，對於不可切除、化療耐藥的CRLM，DEBIRI是一項很有前景的治療方法，未來需要選擇合適的CRLM患者進行隨機對照研究，確定更有效的治療方案包括微球大小、載藥劑量等。

5.肝動脈放療栓塞（TARE）：

⁹⁰Y是一種放射性同位素，釋放β射線，半衰期是64.1 h，平均能量是0.94 Mev，有效作用範圍是1.1 cm。肝臟腫瘤內部的微血管密度是周圍正常組織的3~200倍，經肝動脈注入微球后腫瘤內部豐富的血管將捕獲更多的放射微球，釋放β射線，達到殺傷腫瘤的目的。

2002年，美國FDA批准⁹⁰Y用於不可切除的CRLM灶的近距離照射治療。2016年，ESMO指南推薦的關於CRLM的栓塞治療方案，對於化療失敗的CRLM患者可以考慮行TARE治療（Ⅱ級推薦意見，B級證據）。

TARE的適應證：

（1）轉移灶不能切除或不可行射頻消融；

（3）無顯著的肝肺分流；

（4）否認肝外轉移或轉移灶極小；

（5）相對正常的肝腎功能；

（6）門靜脈血流良好；

（8）ECOG評分≤2分，預計生存期> 3月。

TARE主要的不良反應包括疲勞、厭食、噁心、腹痛、發熱、胃腸道潰瘍、膽囊炎以及放射性肝損傷、放射性肺炎、放射性膽囊炎和胰腺炎。

二、非血管微創介入

結直腸癌肝轉移局部介入微創治療的適應證包括不適合手術切除的結直腸癌肝轉移灶、結直腸癌肝轉移灶可以手術切除者但因高齡、一般狀況差、難以耐受手術或不願手術、或者作為其他治療方法的補充。

非血管介入微創治療主要包括射頻消融（radio frequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷凍治療（cryoablation，CRA）、不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）等技術。

1.射頻消融（RFA）：

一般情況不適宜或不願意接受手術治療的可切除結直腸癌肝轉移患者推薦使用射頻消融，射頻消融的肝轉移灶最大直徑< 3 cm且一次消融最多< 5枚（4類證據，C級推薦）。

對於預期術後殘餘肝臟體積過小時，建議先切除部分較大的肝轉移灶，對剩餘直徑過小的轉移病灶進行射頻消融。RFA已經獲得FDA的批准用於CRLM的局部消融治療。美國臨床腫瘤協會也推薦RFA作為不可切除CRLM的一種治療手段。

Solbiati等的研究納入202例異時性CRLM患者，病灶大小0.8~4.0 cm，在超聲引導下進行射頻消融手術，成功率在93%~100%，局部腫瘤進展率11.9%，1、3、5、7、10年的累計生存率分別為98%、69.3%、47.8%、25.0%和18.0%。

一項納入研究的248例CRLM患者接受了RFA治療，術後1、2、3、5年生存率分別為84%、59%、43%和23%；腫瘤直徑< 3 cm組的中位生存期為41月，而直徑> 3 cm組的中位生存期為21.7月，當腫瘤直徑限定在2.5 cm以下時，患者的中位生存期增加到45.2月，當腫瘤直徑定在> 3.5 cm時，中位生存期降低至18.5月；結果提示，CRLM灶直徑2.5~3.0 cm者接受RFA治療能夠獲得較好的臨床受益。

2.微波消融（MWA）

MWA適用於直徑5 cm的單發腫瘤、或最大直徑≤3 cm、數量≤3個的中小腫瘤治療。Correa-Gallego等比較了MWA和RFA在治療CRLM中的療效，結果顯示，MWA組消融部位複發率為6%，低於RFA組的20%。

Wu等分析了30例超聲引導下的MWA治療的CRLM患者，完全消融率為81.4%；1個月後評估完全緩解為26.7%，部分緩解為56.7%，客觀緩解率高達83.4%；無疾病進展生存期和總生存期分別為5.0月和11.0月，1年和2年生存率分別為46.7%和25.4%。

CRA的原理為焦耳-湯姆遜效應，即氣體急速膨脹使周圍溫度顯著下降。CRA包括冷凍及復溫過程，主要通過冷凍破壞、升溫破壞、微血管破壞和免疫調控機制達到治療目的。一項系統綜述中納入了26例CRLM患者CRA治療的研究，中位生存期為22.9~94.2月，局部複發率為7%~39%。

326例CRLM患者接受了CRA治療，在280例有CT隨訪的患者中，完全緩解41例，部分緩解115例，疾病穩定68例，疾病進展56例；中位隨訪期32月時，複發率為47.2%，其中61%發生在肝內，消融區域內複發率僅6.4%；中位隨訪36月患者的中位生存期為29月，3年和5年總體生存率為41%和23%。由此可見，CRA也是CRLM可供選擇的一種治療手段。

4

IRE治療時間通常< 5 min，治療效率高；對於含膠原較多的組織結構如血管、膽道及神經不易產生損傷，能夠保留消融區重要組織結構；不受溫度沉積效應影響，消融徹底、消融邊界清晰。2014年，Scheffer等選擇了10例CRLM患者接受IRE治療，80 min後行肝臟切除術，在切除的標本中發現病灶中央存在明顯壞死，但血管和導管保存完整，提示IRE治療CRLM的安全性和有效性。

Frühling等研究了30例肝臟惡性腫瘤患者的38處病灶，23處為CRLM灶，病灶< 3 cm、數目< 2個、且不適合手術，予以RFA和MWA、IRE後，3月和6月的病灶消融率為78.9%和65.8%。

Hosein等的研究納入了29例CRLM患者，89%的患者存在熱消融治療禁忌，58個病灶接受了36次IRE治療，術後2年無疾病生存率為18%，總體生存率為62%。因此，直徑< 3 cm不可手術切除的CRLM灶，尤其是病灶毗鄰大血管或膽道的病灶，可以選擇IRE局部介入治療。

CRLM的治療研究領域日新月異，外科手術聯合系統化療、聯合介入治療的綜合治療模式使得CRLM取得了里程牌式的飛躍。對於合適的病例選擇進行介入治療、或聯合全身化療和靶向藥物，將會使更多的患者獲益。

參考文獻【略】

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關鍵字: 治療 腫瘤 動脈