文章來源：中華胃腸外科雜誌,2017,20(5)
摘 要
胃癌腹膜轉移是胃癌患者死亡的主要原因。胃癌腹膜轉移早期無明顯的臨床特徵，早期診斷困難。影像學檢查是胃癌腹膜轉移的首選檢查方法，但其準確率較低，故目前胃癌腹膜轉移的診斷主要依靠腹腔鏡或腹腔沖洗細胞學檢查。胃癌腹膜轉移的治療主要以化療為主，全身性加腹腔內區域性聯合化療是合理給藥方式。細胞減滅術加腹腔內溫熱化療可能是目前最好的治療方法。近年來，轉化治療以其較好的療效及較高的生存率正逐步取代傳統化療，被越來越多的應用於臨床中。
胃癌在全球範圍發病率高居癌症的第4位，死亡率居第2位，在東南亞更是癌症死亡最主要的原因。胃癌發生腹膜轉移是導致死亡的主要原因之一，其中位生存期僅3.5月，即使切除原發腫瘤，其中位生存期也僅為9.5月。因此，深入研究胃癌腹膜轉移機制、採取有效的早期診斷和治療措施，對於改善晚期胃癌患者的預後極為重要。
一、胃癌腹膜轉移的機制
目前胃癌腹膜轉移形成機制尚未明確，人們廣為接受的理論為"種子-土壤"假說。浸潤漿膜的胃癌細胞、特別是瀰漫型胃癌細胞、或者是手術過程中脫落入腹腔的腫瘤細胞形成"種子" 。手術使得腹膜間皮下結締組織暴露，形成腫瘤細胞種植的"土壤" 。
腫瘤細胞自原發灶脫落後，移動並黏附至腹膜進而侵襲至間皮下組織，隨著新生血管形成完成種植。大量的種植癌細胞引起腹膜毛細血管通透性增高以及淋巴管阻塞、迴流障礙從而形成腹水，同時，不斷脫落遊離的癌細胞隨著腹水播散進一步擴大轉移的範圍。
在分子水平上，Li等發現，促肝細胞再生磷酸酶-3（phosphate of regenerating liver-3，PRL-3）的高表達與胃癌腹膜轉移形成有直接關係，miR-495通過DNA轉甲基酶抑制劑（5-氮-2′-脫氧胞苷）降低了miR-495甲基化水平進而導致PRL-3表達水平下降，最終抑制胃癌腫瘤細胞的轉移侵襲。Tang等發現，間隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）的表達及Cx43介導的間隙連接細胞間通訊與胃癌腹膜轉移有密切關係。
二、胃癌腹膜轉移的診斷
通常，胃癌腹膜轉移早期並無明顯臨床表現，其診斷多數來源於術中診斷，而胃癌腹膜轉移晚期雖然較易診斷，但療效差且預後不理想。因此，早期準確診斷胃癌腹膜轉移尤其重要。超聲、CT、甚至PET-CT等影像學檢查手段均有一定侷限性，靈敏度不理想。目前，胃癌腹膜轉移的診斷仍主要靠腹腔鏡或腹腔沖洗細胞學檢查。
1. 診斷性腹腔鏡：
NCCN胃癌治療指南建議，對影像學提示為T3~4或者N+患者，行診斷性腹腔鏡分期，推薦行腹腔鏡加腹腔灌洗細胞學檢查。診斷性腹腔鏡檢查最主要優勢在於，可以對腹腔內轉移情況進行評估，不僅能對原發腫瘤部位、範圍大小、周圍組織受累情況、淋巴結和腹膜轉移及腹水有直觀的評估，而且對影像學難以診斷的小腸繫膜微轉移結節也有精確的診斷。同時，診斷性腹腔鏡檢查更容易獲得確鑿的細胞學及組織學依據。
免疫細胞化學方法檢測到腹腔內脫落癌細胞（exfoliated cancer cells，ECC）是影響胃癌患者預後的獨立因素。雖然免疫細胞化學方法的敏感性較高，可以鑑別腹腔液中不典型癌細胞與創傷性間皮細胞，但其操作較繁瑣，且存在一定的假陽性和假陰性。
2.影像學檢查：
增強CT、磁共振成像（MRI）和內鏡超聲（EUS）等影像學檢查對診斷腹膜轉移的準確率較低。超聲難以檢測出無腹水的早期小轉移灶。敏感性最佳的增強CT三維重建對胃癌腹膜轉移的診斷準確率亦不超過40%。
PET-CT對胃癌腹膜轉移的敏感性甚至低於增強CT。但作為廉價、無創的檢查手段，靜態影像學檢查仍是胃癌腹膜轉移的首選檢查方法。碘對比劑胃腸道動態造影檢查，通過觀察腸管蠕動、分佈狀況及造影劑通過各組小腸的時間，判斷髒層腹膜是否受侵襲也有幫助。
3.標記物檢測：
癌細胞可將癌胚抗原（CEA）釋放到腹腔中，而腹膜間皮細胞不釋放CEA，因此，腹腔沖洗液中檢測到CEA則表示可能有腫瘤細胞存在。通過RT-PCR技術可檢測極微量的CEA。
CA125在正常組織中僅在間皮組織及苗勒管上皮有微量表達，而在腫瘤組織中則高度表達，故CA125水平與胃癌腹腔轉移有明顯相關性。血清CA125、CEA和CA19-9聯合檢測可作為胃癌腹膜轉移的首選篩查方法，以判斷腫瘤的侵襲程度、腹水形成以及癌細胞的增生活性。
1.全身化療
全身化療是臨床上較常用的方法，也是治療胃癌腹膜轉移最早使用的方法。通過循環系統化療藥物作用於全身各處，並通過血液循環深入腫瘤內部。紫杉醇、氟尿嘧啶及鉑類是目前用於進展期胃癌化療的3種主要藥物。
替吉奧（S-1）和其他氟尿嘧啶類藥物都可以穿透血腹屏障；但S-1包含地美拉嗪（CDHP），可有效阻止二氫嘧啶脫氫酶（DPD）對氟尿嘧啶（5-FU）的降解，故能夠維持較高有效腹腔藥物濃度。Yonemura等對胃癌根治性切除術後有腹膜轉移風險的胃癌患者應用含S-1方案的化療，結果顯示，其術後2年生存率較對照組明顯延長（53%比9%）。
2.腹腔內化療：
由於存在腹膜屏障，腹腔化療可使腹膜局部病灶藥物濃度更高，化療藥物不易通過腹膜-血漿屏障，其清除速度減慢，從而延長作用時間，降低藥物的血漿暴露量，減少全身不良反應。與全身化療相比，腹腔灌注化療用於治療體能較差且難以耐受強化療的患者更有優勢。
操禮群比較了進展期胃癌患者術後早期應用靜脈加腹腔化療的治療效果，腹腔化療組3年生存率優於無腹腔化療組，復發轉移率明顯降低。Brundell等研究顯示，經過3次腹腔灌洗後仍無法有效地預防腹膜復發。而腹腔灌注化療不僅可以有效清除遊離癌細胞，而且可以使腹腔內癌細胞直接暴露於高濃度的細胞毒藥物中。
腹腔內溫熱化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）在腹腔灌注化療基礎上增加了熱療的抗腫瘤作用以及與化療藥物的協同作用。一些研究證實，腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合HIPEC治療胃癌腹膜轉移，可以明顯改善患者的生存期，這可能是目前最好的治療方法。
按照國際抗癌聯盟（UICC）或日本胃癌研究會（JGCA）有關胃癌臨床病理分期法，胃癌一旦發生腹膜轉移則屬於遠處轉移，失去了手術根治的機會，預後極差。僅為避免原發癌灶大出血、穿孔、梗阻等情況時，才考慮行姑息性手術。
近年來，由於技術及藥物的不斷進步，特別是在結直腸癌肝轉移的轉化性治療成功基礎上，胃癌的轉化治療越來越受到人們的關注，而現有的《胃癌處理規約》及《胃癌治療指南》已漸漸無法滿足新興的轉化治療的要求。因此，在"第88屆日本胃癌學會年會"上，對將於2017年修訂出版的"規約"及"指南"的主要修訂內容做了介紹和討論。"規約"主要對胃區域淋巴結的亞組分類、胃癌腹膜轉移程度判定標準、病理學分類等相關內容進行補充和修訂。
化療仍是胃癌腹膜轉移轉化治療的主要手段，通常有兩種給藥方式：
（1）經口服與靜脈全身性化療；
（2）全身性加腹腔內區域性聯合化療（intraperitoneal-systemic chemotherapy，IPS）。
胃癌腹膜轉移患者通常不具有直接手術指徵，應行積極轉化治療，爭取R0切除術。根據腹膜轉移的程度，轉化手術成功率可達41.9%~78.0%，其中R0切除率為55.6%~68.8%，術後中位生存時間為37.0~43.2月，3年總生存率為50.0%~55.3%；而非R0切除率為31.2%~44.4%，術後中位生存時間為18.0~31.2月；未行轉化治療患者中位生存時間僅為8.0~10.3月。表明轉化治療對胃癌腹膜轉移患者具有重要意義。
綜合近年來對胃癌腹膜轉移研究的進展，採用IPS方案較之單純全身性化療具有一定的優勢。Yonemura等對96例晚期胃癌患者採用IPS方案，結果顯示，腹腔內ECC陽性率由70.8%降至22.9%；治療後對82例患者施行CRS手術，其中肉眼未見腫瘤殘留（CC-0）者58例（70.8%）；術後1、3、5年生存率分別為61%、16%和16%，顯著優於對照組。
Kitayama等在PHONXIX二期研究中，對64例術前經腹腔鏡探查證實為腹膜轉移伴腹水的胃癌患者予以口服、靜脈及腹腔內給藥方案，34例經治療後因無其他遠處轉移、複查腹腔內ECC轉陰、胃癌原發灶及腹膜轉移灶縮小或得到有效控制，分別施行了胃癌D1或D2根治術，其中22例（65%）獲得R0切除，該組中位生存時間為26.4月，1年生存率達82%；另30例未手術者中位生存時間與1年生存率分別為12.1月與26%。
該研究表明，應用S-1與紫杉醇聯合的IPS方案，並給予積極手術治療仍能夠有效地延長伴癌性腹水的胃癌腹膜轉移患者的生存期。
共計20個日本醫療中心參加的PHOENIX三期臨床研究，旨在對二期研究中確定的以口服S-1、靜脈與腹腔內給予紫杉醇（IP組）的IPS方案進行進一步驗證，並與常規全身性化療方案S-1/順鉑（SP組）進行對照，按2∶1隨機入組研究，共計183例，最終IP組胃癌腹膜轉移病例114例，SP組50例可供有效性分析。除外治療過程中改變方案的6例患者，療效結果顯示，IP組與SP組的中位生存時間分別為17.7月和14.3月（P= 0.022）。
進一步依據腹水情況進行分層分析，IP組中無腹水者中位生存時間為25.4月，少量腹水者16.1月，中等量腹水者13.0月；SP組無、少量、中等量腹水者中位生存時間則分別為21.8、12.0和6.8月，兩組間差異有統計學意義（P= 0.0079）。該三期臨床研究還發現，對於女性、組織學呈瀰漫性生長或伴有明顯腹水的胃癌腹膜轉移患者，採用腹腔內與全身性聯合化療能取得較好的療效。
綜上所述，腹膜轉移在進展期胃癌的發展中較常見，是僅次於淋巴道轉移的傳播方式，預後差。在早期，患者缺乏特異性臨床表現，診斷存在一定困難。目前治療主要以化療為主，轉化治療以其較好的療效及較高的生存率正逐步取代傳統化療，被越來越多的應用於臨床中。隨著技術及藥品的進步，患者的生活質量及生存期有所提升，但仍需完善治療方法。
參考文獻【略】
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