製圖：焦震楠
ID：BMR2004
全民“抗”疫，瑞德西韋(Remdesivir)近日成了眾人關注的焦點。全世界的醫務工作者和科學家們一直在尋找對付2019-nCov的有效藥物。
2020年2 月1日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在線發表了關於新型冠狀病毒（2019-nCov）病例的論文，其中一篇介紹了美國首例確診病例的診療過程以及臨床表現。該論文介約，一位確診病人於住院第7天晚上開始使用藥物瑞德西韋，次日退燒，體溫從前一天的39.4攝氏度降到37.3攝氏度，症狀明顯減輕。
2月2日，中日友好醫院官網發佈消息，在武漢疫區牽頭開展瑞德西韋治療2019-nCoV新型冠狀病毒臨床研究。
2月4日，中國科學院武漢病毒研究所在官網上發佈《我國學者在抗2019新型冠狀病毒藥物篩選方面取得重要進展》一文，文中提及：“對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物瑞德西韋，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發，在1月21日申報了中國發明專利(抗2019新型冠狀病毒的用途)，並將通過PCT(專利合作協定)途徑進入全球主要國家。”然而作為瑞德西韋的發明者——吉利德公司，早在2016年就已將該藥物治療冠狀病毒的用途申請專利。武漢病毒所論文公佈後遭到了諸多網友的“討伐”。
瑞德西韋的英文Remdesivir，坊間被網友們諧音為“人民的希望”，一時間倍受關注。瑞德西韋是否是給疫區帶來希望？武漢病毒研究所為何在此時申報國家發明專利，一時眾議紛紛。
臨床試驗啟動
據相關報道，在科技部、國家衛健委、國家藥監局等多部門支持下，抗病毒藥物瑞德西韋已完成臨床試驗的註冊審批工作，第一批病例入組工作也已就位。首批新型冠狀病毒感染的肺炎重症患者2月6日接受用藥。
據瑞德西韋臨床試驗項目負責人、中日友好醫院副院長曹彬教授介紹，總計擬入組761例患者，採用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開。首位受藥的是一位68歲的男性重症患者。
2月4日，國家衛生健康委員會召開新聞發佈會，有記者問及熱門藥物瑞德西韋。科技部生物中心副主任孫燕榮回應稱，對瑞德西韋進行了系統的評價。該藥在國外已經應用於治療埃博拉病毒感染，尚未完成全部的臨床試驗，在國內相關科研單位體外病毒篩選中，展示出很好的體外活性。日前，國家藥監局已經通知申請單位，中日友好醫院和中國醫學科學院可以開展臨床試驗。“所以，我們也期待在臨床試驗中能夠取得良好的療效。”
疫苗與科學專家陶黎納在接受《商學院》記者採訪時表示，從醫學原理上說，如果該藥可以治療其他的冠狀病毒，那麼治療當前的新型冠狀病毒完全是有可能的。由於事出緊急，瑞德西韋直接進入III期臨床。
通常I期臨床試驗由於是首次在人體上進行藥物實驗，目的是對藥物的安全性和及在人體的耐受性進行研究以及考察藥物的人體藥物動力學性質，包括代謝產物的鑑定及藥物在人體內的代謝途徑。II 期臨床試驗重點在於藥物的安全性和療效。確定III期臨床試驗的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。III 期臨床試驗是獲得更多的藥物安全性和療效方面的資料，對藥物的益處/風險進行評估。
2月6日，中國工程院院士，著名呼吸病學專家鍾南山表示，臨床試驗可以加快綠色通道，但必須走程序。“很多實驗室找到一個苗頭，就希望馬上完全進入臨床，這個要小心，倫理審查一定要通過。臨床醫生還是要按臨床的規矩來做。”
據相關媒體報道稱2月2日上午，國家藥監局藥品評審中心（CDE）網站顯示，新型冠狀病毒感染肺炎的潛在有效藥物瑞德西韋臨床試驗申請已經獲受理。受理文件顯示，註冊企業為吉利德科學與中國醫學科學院藥物研究所。
根據國家藥審中心網站披露的工作流程顯示，一般藥物的臨床試驗申請審評時間為60日，如果瑞德西韋的註冊申請被火速受理，體現了我國新藥審評審批制度中特事特辦的原則。根據新版《藥品管理法》第26條規定，對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效並能預測其臨床價值的，可以附條件批准，並在藥品註冊證書中載明相關事項。
不過，2月6日《商學院》記者在國家藥監局藥品評審中心（CDE）網站沒有發現此藥物的申請信息。
瑞德西韋一夜聞名
《新英格蘭醫學雜誌》2 月1日對美國首例病人的病程進行了報道。
報道稱，該患者35歲，曾在武漢探親，於1月15日返回華盛頓州。聽說武漢疫情後，在美國隔離並接受治療，其後病情出現惡化。在住院第6天（疾病第10天），第四次胸片顯示兩肺基底層條紋狀混濁，這一發現與非典型肺炎一致，聽診時發現兩肺有羅音。鑑於放射學檢查結果，決定給病人補充氧氣，病人持續發燒，多個部位持續呈陽性的2019 nCoV RNA。臨床醫生根據同情原則使用還在研究中的抗病毒治療。在第7天晚上開始靜脈注射瑞德西韋，沒有觀察到與輸液相關的不良事件。
在住院第8天（病患第12天），患者的臨床狀況有所改善，停止補充氧氣，呼吸環境空氣時，血氧飽和度值提高到94%到96%，以前的雙側下葉羅音不再出現。截至2020年1月30日，患者仍在住院治療。沒有發燒，除咳嗽外，其他症狀都已消失，咳嗽的嚴重程度正在減輕。
瑞德西韋是一種核苷酸類似物，能通過抑制病毒核酸合成，實現抗病毒活性。之前，瑞德西韋主要是用作對抗埃博拉病毒的藥物。
瑞德西韋的結構式
瑞德西韋因其試驗階段的特殊功效，被網民賦予了頗有意味的名字——“人民的希望”。
瑞德西韋是一種新型實驗性廣譜抗病毒藥物，針對埃博拉病毒及被認為可以有效抑制呼吸道上皮細胞中SARS病毒和MERS病毒的複製。這是一種核苷酸類似物前藥，能夠抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp）。
2020年的一項研究顯示，瑞德西韋和干擾素IFNb1-b的聯合用藥對MERS（中東呼吸綜合徵）有顯著療效。目前這一藥物還在針對埃博拉病毒的三期臨床試驗中。
美國時間1月31日，吉利德科學全球首席醫療官Merdad Parsey博士代表公司發佈如下聲明：
吉利德正與全球的衛生機構密切合作，提供在研藥物Remdesivir（瑞德西韋）用於試驗性治療，以支持應對新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的暴發。吉利德與美國食品與藥品監督管理局（FDA）、美國疾病控制和預防中心(CDC)、美國衛生和公共服務部（DHHS）、中國疾病預防控制中心、中國國家藥品監督管理局（NMPA）、世界衛生組織（WHO）、美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）等組織機構以及研究人員和臨床醫生一起，正在我們所擅長的抗病毒領域，全力貢獻我們的專業能力和資源，幫助患者和各界共同抗擊2019-nCoV。
Remdesivir（瑞德西韋）尚未在任何國家獲得批准上市，其安全性和有效性也未被證實。Remdesivir（瑞德西韋）是在研藥物，沒有針對2019-nCoV的數據。在沒有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫生權衡了風險和獲益後提出用藥請求，在當地監管機構的支持下，吉利德提供了試驗性藥物Remdesivir（瑞德西韋），用於少數2019-nCoV感染者的急症治療。
吉利德正在配合中國的衛生部門開展一項隨機、對照試驗，以確定使用Remdesivir（瑞德西韋）治療2019-nCoV感染者是否安全和有效。我們也在推進使用2019-nCoV病毒樣本對Remdesivir（瑞德西韋）進行適當的實驗室測試。
儘管目前沒有抗病毒數據顯示Remdesivir（瑞德西韋）對於2019-nCoV的活性，但其針對其它冠狀病毒的有效數據給了我們希望。在體外和動物模型中，Remdesivir（瑞德西韋）證實了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS）的病毒病原體均有活性，它們也屬於冠狀病毒，且與2019-nCoV在結構上非常相似。將Remdesivir（瑞德西韋）緊急用於治療埃博拉病毒感染者的臨床數據也有限。
吉利德致力於支持全球衛生界迅速並有效的應對全球範圍內嚴重和危及生命的病毒感染暴發。
2月2日，中日友好醫院官網發佈消息，在武漢疫區牽頭開展瑞德西韋治療2019-nCoV新型冠狀病毒臨床研究。
據網絡流出的一張瑞德西韋的進口藥品通關單顯示，收貨單位是中國醫學科學院藥物研究所，進口2843盒，總貨值56465.12美元，劑型為注射劑，每盒一支150mg。通關時間為2020年2月4日。
2月4日，中國科學院武漢病毒研究所發佈消息，稱我國學者在抗2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）藥物篩選方面取得重要進展。《瑞得西韋和磷酸氯喹能在體外有效抵制新型冠狀病毒（2019-nCoV）》一文發表在了國際知名學術期刊Cell Research（《細胞研究》）上。
武漢病毒所王曼麗研究員、軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心曹瑞源副研究員、武漢病毒所張磊砢副研究員、楊興婁副研究員為該論文共同第一作者，武漢病毒所肖庚富研究員、軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心鍾武研究員和武漢病毒所胡志紅研究員為共同通訊作者，劉佳、徐明月、石正麗等為共同作者。
藥物篩選的進展給了對於抗疫是一劑強心針，但是這一公告卻讓中科院武漢病毒研究所陷入專利之爭。
吉利德是誰
研發瑞德西韋的吉利德科學公司（Gilead Sciences）創立於1987年，有著“製藥界的蘋果公司”的美譽。
邁克爾·奧丹是吉利德的創始人，1987年創立這家企業時年僅29歲。吉利德公司專注於研究人類免疫缺陷病毒(HIV)/艾滋病，肝臟疾病，血液/腫瘤，心血管疾病和炎症/呼吸系統疾病等。開發了抗擊病毒與炎症的一系列產品，包括AmBisome，Atripla，Cayston，Complera / Eviplera，Descovy，Emtriva等。
吉利德發明的藥品包括抗流感藥奧司他韋（達菲）。該藥從研究立項到成功上市只用了7年的時間，成為基於結構的藥物設計的經典案例。
2012年，吉利德以110億美元收購Pharmasset。該製藥公司握有丙肝治療藥物PSI-7977，上市後被命名為Sovaldi，被稱為“丙肝神藥”，吉利德市值因此暴漲五倍。此後，相繼有與Sovaldi聯用的HCV治療藥物Harvoni和 Epclusa上市。第二代丙肝神藥Harvoni更是在2015、2016年在全球藥品銷售額榜單中均佔據第二位。
當武漢病毒研究所申報相關發明專利後，一時間引起眾議。
2月6日，據吉利德科學公司內部會議上傳出來的視頻，有人提問，最近有報道說，中國武漢病毒研究所和中國軍事醫學科學院共同申請了瑞德西韋的專利。在保護知識產權與撲滅傳染病、救死扶傷之間要保持某種平衡，針對這一新聞，吉利德對此有什麼反應？吉利德的立場是什麼？如果中國的有關部門批准了這一專利申請，我們將如何繼續管理瑞德西韋的研發並保護我們的權利，戰勝傳染病？
吉利德CEO Daniel O'Day對此回應稱，這件事和瑞德西韋一樣，是一夜之間發生的。我們正在盡一切努力全速前進。這不會影響對全球健康做出的努力。“我在此要透切地表明，我們的責任是患者。”
專利之爭
武漢病毒所申請的專利是否有效，對此《商學院》記者採訪了印度蘭迪律師事務所顧問，國際業務部涉外知識產權負責人辛琴琴。
武漢病毒所專利的聲明原文中稱：“對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物‘瑞德西韋’，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發，在1月21日申報了中國發明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），並將通過PCT（專利合作協定）途徑進入全球主要國家。”
辛琴琴指出，“瑞德西韋”的其中兩件相關專利已在美國獲得授權，但並未在中國獲得授權。該專利通過PCT（專利合作條約）途徑進入中國，目前處於實質審查階段，因此並不受中國專利法的絕對保護，僅受到所謂的“臨時保護”。
《專利法》第13條規定：發明專利申請公佈後，申請人可以要求實施其發明的單位或者個人支付適當的費用。“但在中國，專利臨時保護制度可操作性難。”
吉利德的一件美國專利Patent No.: US10,251,904, Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections通過PCT途徑在12個國家/地區申請了同族專利。與“瑞德西韋”、新冠病毒相關的專利中有2件是通過PCT途徑進入了中國，目前處於實質審查階段，並未獲得授權。也就是說，美國即使想對中國進行專利豁免，也沒有權利基礎。
既然“瑞德西韋”相關專利在中國未授權，依據專利法第49條，中國國務院可以採取專利強制許可的手段，許可國內藥企大量生產該藥。關於專利實施的強制許可，《專利法》第四十九條規定：在國家出現緊急狀態或者非常情況時，或者為了公共利益的目的，國務院專利行政部門可以給予實施發明專利或者實用新型專利的強制許可。
第五十條規定：為了公共健康目的，對取得專利權的藥品，國務院專利行政部門可以給予製造並將其出口到符合中華人民共和國參加的有關國際條約規定的國家或者地區的強制許可。
另外，武漢病毒所聲明中還提到 “對於國內已經上市並能夠完全實現自主供應的藥物磷酸氯喹，不申請相關專利。”
辛琴琴認為，武漢病毒所此舉是因為目前關於“磷酸氯喹”的在先專利已經多如牛毛，再申請很可能會因為缺乏新穎性、創造性而被駁回。
但是“對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物‘瑞德西韋’，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發，在1月21日申報了中國發明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），並將通過PCT（專利合作協定）途徑進入全球主要國家。”這一說法，辛琴琴認為，“CN108348526號，治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法”專利的權利要求書中早已覆蓋了所有通過施用式I的核苷及其前藥來治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法與用途。詳見權利要求39、64-74。
有吉利德的在先專利阻礙，武漢病毒所申請“方法專利”難度較高，轉而申請“用途專利”。
關於“用途專利”，《專利審查指南》規定：“對於涉及化學產品的醫藥用途發明，其新穎性審查應考慮以下方面：
(1)新用途與原已知用途是否實質上不同。僅僅表述形式不同而實質上屬於相同用途的發明不具備新穎性。
(2)新用途是否被原已知用途的作用機理、藥理作用所直接揭示。與原作用機理或者藥理作用直接等同的用途不具有新穎性。
(3)新用途是否屬於原已知用途的上位概念。已知下位用途可以破壞上位用途的新穎性。
(4)給藥對象、給藥方式、途徑、用量及時間間隔等與使用有關的特徵是否對製藥過程具有限定作用。僅僅體現在用藥過程中的區別特徵不能使該用途具有新穎性。
對於已知產品的用途發明，如果該新用途不能從產品本身的結構、組成、分子量、已知的物理化學性質以及該產品的現有用途顯而易見地得出或者預見到，而是利用了產品新發現的性質，並且產生了預料不到的技術效果，可認為這種已知產品的用途發明有創造性。”
綜合審查指南法條規定來看，武漢病毒所申請的“用途專利”想要獲得授權就必須論證“新用途”具有創造性和新穎性，尤其是創造性，對於用途專利來說，關鍵點是要判斷是否具有充足的創造性，很多用途專利因缺乏創造性而被駁回。
但吉利德在先申請的專利早已全面覆蓋了所有專利對應的“方法”和“用途”。此時，按照基本常識，武漢病毒所再申請該“新用途專利”遭到駁回的概率很高。
就《商學院》提出的進一步問題，印度蘭迪律師事務所顧問、國際業務部涉外知識產權負責人辛琴琴回覆如下：
問：瑞德西韋在中國有專利保護嗎？
答：通過檢索，相關專利已經通過PCT途徑進入了中國，吉利德至少在中國申請了2個發明專利，目前還都在實質審查中。瑞德西韋的母案專利在美國已經獲得授權，通常情況下在中國授權的可能性很高。當然，至於最終是否能在中國獲得授權，還是要看這些專利是否符合中國專利法規定。
問：在吉利德公司已經有專利和專利申請的情況下，武漢病毒研究所的專利申請還能獲得授權麼？
答：武漢病毒研究所可以申請專利。美國吉利德申請的是藥品及方法專利，而武漢病毒所申請的是用途專利（轉用專利），這種用途專利在藥學方面比較常見。
武漢病毒研究所申請的專利有可能獲得授權，但其最終是否能獲得授權，要看是否符合中國專利法關於新穎性、創造性的規定。對於用途專利（轉用專利）來說，關鍵點是要判斷是否具有充足的創造性，很多用途專利因缺乏創造性而被駁回。
問：如果武漢病毒所的專利也能授權，其他製藥廠家使用瑞德西韋治療新型冠狀病毒感染，是不是要同時得到吉利德公司和武漢病毒所的專利授權？
答：理論上是的，因為美國吉利德擁有藥（瑞德西韋）的專利權，而武漢病毒所擁有將藥（瑞德西韋）用於治療新型冠狀病毒的專利權。
1. 使用瑞德西韋來治療冠狀病毒，應當獲得武漢病毒所的許可（假設武漢病毒所的專利獲得授權，但是一般來說，藥物的治療方法不能獲得專利授權。）
2. 如果藥廠製造瑞德西韋的藥，應當獲得美國吉利德的許可。醫院用瑞德西韋治療病毒，藥是瑞德西韋製造的，已經權利用盡了，只需要得到武漢病毒所的許可。
問：如果吉利德公司拒絕許可使用，新型冠狀病毒的患者還能使用這個藥品嗎？
答：中國可以啟動強制許可制度。目前吉利德公司在中國申請的專利還在授權階段，還未獲得授權，中國藥企生產製造瑞德西韋藥品不存在侵權問題。即使有臨時保護制度，也可啟動強制許可。
問：PCT（專利合作條約）是否享有全球範圍內的專利保護？
答：PCT只是向國外申請專利的一個快速、便捷的途徑。沒有所謂的“全球範圍的專利保護”。目前主要的涉外專利申請途徑就是巴黎公約和PCT途徑，專利的授權與否，主要根據當地國的法律規定。當然，歐盟有一定特殊性，目前有較高的統一性。
問：如果武漢病毒所申請獲批，對日後的治療費用會有什麼幫助？
答：目前不太清楚，治療費下降的可能性不樂觀。武漢病毒所的專利能否授權還不知道，即使獲得授權，因為藥的專利掌握在吉利德手裡，而藥才是是最重要的，治療方法要以藥為基礎。
瑞德西韋能否真的成為帶給疫區希望的“人民的希望”，臨床試驗效果如何，專利之爭進展，《商學院》將持續關注。
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