1月21日，羅氏製藥中國宣佈，國家藥品監督管理總局正式批准創新靶向藥物赫賽萊® （英文商品名： Kadcyla® ，通用名：恩美曲妥珠單抗），單藥適用於接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。作為全球首個獲批的單藥治療實體瘤的抗體藥物偶聯物（ADC），同時也是中國第一個HER2靶向ADC產品，此次赫賽萊®的獲批，豐富了我國HER2陽性乳腺癌患者在新輔助治療手術後仍有殘存病灶強化輔助治療的選擇，讓這部分高危復發風險的患者離治癒更近一步。
Kadcyla雖然早在2013年2月就獲得美國FDA首次批准，但是此次在中國獲批的適應症於2019年5月和2019年12月分別被美國FDA和歐盟EMA批准，實現了中國和歐盟國家同步批准，為中國的HER2陽性早期乳腺癌患者提供了新的選擇方案，也讓接受新輔助抗HER2靶向治療後療效欠佳的中國患者有條件第一時間用上國際創新藥品。
早期乳腺癌治癒之路上的精益求精 全新作用機制助力臨床突破
本次赫賽萊®的獲批是基於KATHERINE研究，這是第一個針對新輔助治療手術後仍有殘存病灶的HER2陽性乳腺癌患者，如何優化輔助治療的全球、多中心、III期關鍵註冊性臨床研究。儘管赫賽汀®（曲妥珠單抗）和赫賽萊®（帕妥珠單抗）的上市改變了HER2陽性乳腺癌患者群體的臨床結局，但HER2陽性早期乳腺癌患者輔助治療使用赫賽汀®（曲妥珠單抗），10年後仍有約25%的HER2陽性早期乳腺癌患者會復發轉移。而新輔助治療使用赫賽汀®（曲妥珠單抗）+帕捷特®（帕妥珠單抗）雙靶治療後，也仍有約40-60%的患者未達到pCR，而這些新輔助治療後未達到pCR的患者5年內復發風險高於pCR的患者，少數風險甚至接近80%。赫賽萊®（恩美曲妥珠單抗）為這部分患者同樣帶來希望。
KATHERINE研究共納入了1486名新輔助治療期間接受含赫賽汀®（曲妥珠單抗）曲妥珠單抗和紫杉烷類化療，手術後仍有殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者。隨機分組後，分別使用恩美曲妥珠單抗3.6mg/kg或赫賽汀®（曲妥珠單抗）曲妥珠單抗6mg/kg，每3周服用一次，總共完成14個週期。
KATHERINE研究的主要目的就是評估這些患者在手術後接受Kadcyla與曲妥珠單抗輔助治療的有效性和安全性。研究主要終點是無侵襲性疾病生存時間（iDFS），也就是從隨機分組到侵襲性乳腺癌復發或任何原因死亡的時間。次要終點包括無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。
研究結果顯示，赫賽萊®（恩美曲妥珠單抗）組患者輔助治療後3年內，無侵襲性癌生存率（iDFS）達到88.3%，曲妥珠單抗單藥組為77%，兩組絕對差異11.3%，而且KATHERINE研究也證實在使用T-DM1以後，無論ER陽性還是陰性，是否可手術，甚至腫瘤殘留很小的患者、小於1cm或者淋巴結陰性的患者，風險比HR為0.6，意味著對於新輔助治療手術後仍有殘存病灶的HER2陽性乳腺癌患者，在使用恩美曲妥珠單抗治療後，能夠進一步降低50%的疾病復發及死亡風險。
對此，KATHERINE研究中國主要研究者、復旦大學腫瘤研究所所長、乳腺癌研究所所長、復旦大學附屬腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授表示：“KATHERINE研究為HER2陽性乳腺癌患者的優化治療添加了新的里程碑式證據，更為在接受新輔助抗HER2靶向治療後療效欠佳患者的臨床選擇開闢了新的道路。”
赫賽萊®（恩美曲妥珠單抗）在治療中能有如此驚豔的表現，與其創新的作用機制不無關係。赫賽萊®（恩美曲妥珠單抗）是將經典的抗HER2靶向藥物赫賽汀®（曲妥珠單抗）與抑制微管聚集的化療藥物美登素通過硫醚連接子連接成的穩定的抗體偶聯藥物，具有靶向腫瘤細胞的殺傷特點，也被成為“生物導彈”。赫賽萊®（恩美曲妥珠單抗）可向HER2陽性癌細胞直接遞送強效化療藥物，充分發揮靶向藥物的作用，又能進行化療殺傷作用，並可同時限制健康組織免受其害。
“KATHERINE研究證實通過恩美曲妥珠單抗強化輔助治療進一步降低了50%的患者復發或死亡風險，這是HER2陽性乳腺癌的治療進程上具有革命性的進步，將在臨床治療中為患者帶來新的突破。”KATHERINE研究參加單位、山東省腫瘤醫院乳腺病中心主任、乳腺癌MDT首席專家王永勝教授補充道。
早期乳腺癌患者仍存在高復發風險 新藥為後續治療帶來新的決策點
目前在HER2陽性早期乳腺癌治療中，手術前的新輔助治療和手術後的輔助治療都是早期腫瘤綜合治療的一部分。早期乳腺癌的治療目的是為患者提供最佳治癒機會。乳腺癌新輔助治療目標不僅是將不可手術的乳腺癌降期為可手術乳腺癌；將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；而且可獲得體內藥物敏感性信息，從而指導後續治療以改善患者的長期生存。KATHERINE研究顯示對新輔助治療手術後仍有殘存病灶的患者，輔助治療階段使用赫賽萊®（恩美曲妥珠單抗），可降低50%的患者發生癌症復發或死亡的風險。因此根據新輔助治療後患者是否能夠達到pCR，將成為未來個體化輔助治療的治療決策點。
據Neosphere研究顯示，與單純赫賽汀®（曲妥珠單抗）的治療相比，帕捷特®（帕妥珠單抗）聯合赫賽汀®（曲妥珠單抗）的新輔助抗HER2治療可改善高危患者的病理學完全緩解（pCR）率，但仍有60%的患者不能在新輔助治療後，實現病理學完全緩解（pCR）。
為此，KATHERINE研究參加單位、中山大學腫瘤防治中心乳腺癌內科首席專家王樹森教授指出：“在精準醫學時代的臨床治療中，符合需求的高危HER2陽性乳腺癌患者都應考慮接受新輔助治療。患者在接受新輔助治療後，無論是否達到病理學完全緩解（pCR），這些高危患者都具有一定的復發風險。對於達到了pCR 的患者，應該繼續之前的抗HER2靶向治療；對於未達到pCR的患者，本次赫賽萊®的獲批，能有效降低這類患者的復發風險。”
藥品研發不斷創新 逐步覆蓋乳腺癌全病程
在HER2陽性乳腺癌的治療領域中，羅氏研發的藥品已建立起從最初的新輔助治療、術後的輔助治療、以及晚期一線治療全程的抗HER2治療體系，越來越多的中國患者從治療中獲益。
羅氏製藥中國總裁周虹表示：“2019年5月，赫賽萊®（恩美曲妥珠單抗）早期HER2陽性乳腺癌輔助治療適應症在美國獲批，12月又在歐盟獲批。得益於中國不斷加速的新藥審評審批，本次赫賽萊®中國獲批時間基本與歐美同步。今後，羅氏將一如既往地秉持‘先患者之需而行’的理念，與各方攜手將更多的創新產品更快地引進中國，滿足廣大中國乳腺癌患者的未盡之需。”
近幾年，我國衛生和藥品監管部門不斷提高審評審批效率，提升國家醫保談判力度，切實解決老百姓使用優質創新藥物的可及性和可負擔性問題。Kadcyla批准上市與歐美實現同步，體現世界一流的審批速度，而通過國家醫保談判列入國家醫保藥品目錄在短時間內實現也是完全可能的。
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1.Symmans W F, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(10): 1049.
2.von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.
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