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胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道胰腺癌，診斷和治療均極為困難，5年生存率<1%，是預後最差的惡性胰腺癌之一。快速增殖的胰腺癌細胞需要生物大分子提供能量和生物合成基礎，因此細胞營養限制成為了治療胰腺癌的潛在策略，其中利用L-天冬醯胺酶抑制天冬醯胺的療法受到廣泛關注。但是該方法在胰腺癌治療中的應用效果與預期相去甚遠，而解決方案尚未有定論。
近日，美國Sanford Burnham Prebys的研究人員發現L-天冬醯胺酶作用於胰腺癌後，癌細胞可通過激活MAPK通路改寫代謝途徑，提供天冬醯胺保證癌細胞的增殖發展。同時他們指出在L-天冬醯胺酶與MAPK抑制劑的雙強聯合下，“癌王”或將束手就擒。
天冬醯胺——屢禁不止的癌細胞“生命之源”
胰腺癌的生長和代謝與某些特殊氨基酸含量息息相關。谷氨醯胺和天冬醯胺是兩個影響胰腺癌細胞發育的關鍵營養物，這兩種氨基酸是胰腺癌細胞蛋白質合成的基礎之一，可以增加抗氧化應激，還為三羧酸循環提供原料，同時產生ATP併合成核苷酸、氨基酸、脂質的前體，是動物細胞最重要的氮源提供單位，對於胰腺癌細胞的生長增殖至關重要。
在沒有外源谷氨醯胺的條件下，胰腺癌細胞可以從頭合成谷氨醯胺，但不能從頭合成天冬醯胺。而且有研究指出，谷氨醯胺缺乏的情況下，天冬醯胺可以填補部分空白繼續維持胰腺癌細胞的生長髮育，反之則無法實現。也就是說，對胰腺癌細胞而言，缺谷氨醯胺或許尚有一線生機，若缺乏天冬醯胺，那麼胰腺癌細胞就會被“活活餓死”。天冬醯胺是胰腺癌細胞重要的“生命之源”，而抑制天冬醯胺水平或許正是抑制胰腺癌生長的重要步驟。
可是，理想很豐滿現實很骨感，研究人員在胰腺癌小鼠上應用了天冬醯胺抑制劑——L-天冬醯胺酶，卻發現癌細胞非但沒有被殺死，反而活躍依舊，而小鼠腫瘤組織中的天冬醯胺水平與治療前相比並未有太多波動。也就是說，L-天冬醯胺酶應用後，有另外一條途徑“補足”了胰腺癌細胞中的天冬醯胺，才讓癌細胞繼續我行我素。這條途徑是什麼呢？
MAPK通路——癌細胞另一“食物來源”
研究人員發現，在胰腺癌細胞中，L-天冬醯胺酶引起的天冬醯胺限制激活了一條重要通路——MAPK通路。這條通路的活化增強了MNK1（絲裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1）、eIF4E（真核翻譯起始因子）的翻譯，MNK1和mTORC1可協同增加ATF4 （激活轉錄因子4）的翻譯，而ATF4的靶基因正是天冬醯胺合成的關鍵酶——ASNS（天冬醯胺合成酶）！換言之，天冬醯胺抑制劑發揮作用抑制天冬醯胺代謝途徑的同時啟動了天冬醯胺的合成通路，MAPK通路成了胰腺癌細胞的另一“食物來源”，胰腺癌細胞中的天冬醯胺自然有增無減。
同時抑制天冬醯胺代謝途徑和MAPK通路可抑制胰腺癌發展
這就意味著，傳統的天冬醯胺抑制劑需要一個“幫手”才能對胰腺癌圍追堵截，那就是MAPK抑制劑。研究人員指出，抑制MAPK通路能夠破壞ATF4及ASNS的上調，使腫瘤細胞對天冬醯胺限制更加敏感，從而使細胞生長顯著受限，雙管齊下，有望讓胰腺癌無處可逃。而ASNA的低表達和較低的MAPK活性與良好的預後明顯相關，這也提示這二者或有望成為胰腺癌的預後指標。
這項研究為同時靶向MAPK和天冬醯胺代謝途徑的癌症治療方案提供了理論依據，也為廣大胰腺癌患者提供了一個控制腫瘤發展的新希望。而這些理論能對臨床產生多大效益，我們拭目以待。
參考文獻：
Gaurav Pathria,et al.Translational reprogramming marks adaptation to asparagine restriction in cancer.Nature Cell Biology (2019).
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