胰腺癌平均生存時間約6-9個月，5年生存率低於5%，是預後最差的惡性腫瘤之一。
不僅對放化療不敏感，就連免疫治療也束手無策，就是這樣一種“難搞”的癌症，卻在最近有了突破。7月3日，發表在《Science Translational Medicine》上的一項研究顯示，華盛頓大學聖路易斯醫學院和芝加哥拉什大學的研究人員發現了一種小分子激動劑，能夠抑制胰腺癌小鼠的腫瘤生長和轉移，聯合免疫治療更能使100%的小鼠存活超過120天！不僅如此，這種小分子激動劑還能增強放化療對胰腺癌的療效！
哪種療法和它一起用都能效果翻倍！
免疫療法通過激活T細胞在很多惡性腫瘤中都非常有效，然而偏偏到了胰腺癌這裡卻不起作用，僅有不到5%的胰腺癌患者通過免疫治療得到了改善。為什麼免疫治療對胰腺癌“失靈”了呢？
研究發現，原來在與胰腺癌的對抗中，並不是只有免疫細胞T細胞在發揮作用，還有一種存在於腫瘤組織的免疫細胞——髓系細胞（Myeloid Cells）也在發揮著作用。髓系細胞通過分泌整合素：CD11b/CD18來增強或者抑制免疫反應。
CD11b在胰腺癌中明顯增多
拉什大學的研究人員及其團隊卻發現，在大多數胰腺癌組織中，這些髓系細胞不但沒有幫助T細胞攻擊癌細胞，反而抑制免疫細胞，破壞免疫治療的效果。
小分子激動劑減少髓系細胞
激活T細胞
為了阻止髓系細胞或者抑制CD11b的分泌，研究團隊開發出了一種新的小分子變構激動劑ADH-503。在試驗中發現，這種激動劑可以與髓系細胞分泌的整合素分子CD11b相結合，減少大量的髓系細胞向胰腺癌的腫瘤組織聚集。
同時，經過ADH-503處理的胰腺癌組織，腫瘤組織周圍的其他細胞也發生了變化。ADH-503不僅減少了腫瘤中髓系細胞的數量，而且重組了剩餘的巨噬細胞，改善了它們的抗原呈遞特性，讓巨噬細胞能夠更好的清除癌細胞。
ADH-503改善巨噬細胞抗原呈遞
不僅如此，在不同的胰腺癌小鼠中都顯示，經過ADH-503處理的腫瘤浸潤性T細胞，攻擊癌細胞的“武器”細胞因子數量都出現了不同程度的增加，CD8 +細胞毒性T淋巴細胞和CD4 +效應細胞的數量也變多了，而且在T細胞表面的PD-1也增多了。
ADH-503改善T細胞功能
總之，ADH-503 重新促進並且激活了T細胞的抗腫瘤反應。
促進PD-1療效！提高小鼠存活率
在所有的小鼠模型中，單純的使用ADH-503激動劑已經可以抑制小鼠胰腺癌的生長，顯著降低腫瘤負荷，改進小鼠的總體存活率。
單獨使用ADH-503抑制腫瘤生長
為了驗證ADH-503確實是通過CD11b來抑制腫瘤生長，拉什大學的研究團隊找到了CD11b缺失的小鼠，發現無論使用什麼治療方法，小鼠內的腫瘤都出現了進一步的生長。
既然ADH-503本身就可以抑制胰腺癌的生長，那麼和免疫治療聯合是否可以拯救免疫療法對胰腺癌的“失靈”呢？
確實可以。
在對胰腺癌小鼠單獨使用PD-1抑制劑時，都無法抑制腫瘤組織的生長。
但和ADH-503聯用後14天后，小鼠體內的腫瘤明顯消退！在第21-30天時，腫瘤完全消退！甚至在停止治療後100%的小鼠仍存活超過120天！
ADH-503聯用PD-1
而沒有經過治療的小鼠體內腫瘤生長速度為100%。
研究人員表示，ADH-503與PD-1具有很強的協同作用，將完全無反應的胰腺癌腫瘤轉化為明顯的腫瘤消退、長期生存和持久的免疫記憶。
增強放化療療效
除了PD-1/PD-L1抑制劑，研究人員也嘗試了ADH-503與化療、放療聯合使用的效果。無一例外都大大增強了放化療本身的療效。
原本化療可腫瘤進展減少35%，而經過與ADH-503的聯合可以減少90%，存活率顯著增加！經過普通藥物治療和化療治療的小鼠分別有80%和55%的幾率會發生肝轉移，然而單純使用ADH-503可將幾率降低至12.5%。聯合ADH-503和化療的小鼠更是沒有一隻發生轉移。
在放療中也觀察了類似了情況，單純放療並沒有抑制腫瘤的生長，只有當與ADH-503聯合治療時才能消退腫瘤組織。
ADH-503聯用放療
作為激動劑來說，ADH-503不光是免疫治療的輔佐用藥，更加可以幫助多種傳統療法，改善它們的療效，應用範圍更加的廣闊且不受限制。對於那些無法使用免疫治療或者對免疫治療沒有反應的癌症患者，ADH-503也指出了另一條希望之路：聯合傳統療法，也可大幅提高療效。
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