胰腺癌平均生存时间约6-9个月，5年生存率低于5%，是预后最差的恶性肿瘤之一。
不仅对放化疗不敏感，就连免疫治疗也束手无策，就是这样一种“难搞”的癌症，却在最近有了突破。7月3日，发表在《Science Translational Medicine》上的一项研究显示，华盛顿大学圣路易斯医学院和芝加哥拉什大学的研究人员发现了一种小分子激动剂，能够抑制胰腺癌小鼠的肿瘤生长和转移，联合免疫治疗更能使100%的小鼠存活超过120天！不仅如此，这种小分子激动剂还能增强放化疗对胰腺癌的疗效！
哪种疗法和它一起用都能效果翻倍！
免疫疗法通过激活T细胞在很多恶性肿瘤中都非常有效，然而偏偏到了胰腺癌这里却不起作用，仅有不到5%的胰腺癌患者通过免疫治疗得到了改善。为什么免疫治疗对胰腺癌“失灵”了呢？
研究发现，原来在与胰腺癌的对抗中，并不是只有免疫细胞T细胞在发挥作用，还有一种存在于肿瘤组织的免疫细胞——髓系细胞（Myeloid Cells）也在发挥着作用。髓系细胞通过分泌整合素：CD11b/CD18来增强或者抑制免疫反应。
CD11b在胰腺癌中明显增多
拉什大学的研究人员及其团队却发现，在大多数胰腺癌组织中，这些髓系细胞不但没有帮助T细胞攻击癌细胞，反而抑制免疫细胞，破坏免疫治疗的效果。
小分子激动剂减少髓系细胞
激活T细胞
为了阻止髓系细胞或者抑制CD11b的分泌，研究团队开发出了一种新的小分子变构激动剂ADH-503。在试验中发现，这种激动剂可以与髓系细胞分泌的整合素分子CD11b相结合，减少大量的髓系细胞向胰腺癌的肿瘤组织聚集。
同时，经过ADH-503处理的胰腺癌组织，肿瘤组织周围的其他细胞也发生了变化。ADH-503不仅减少了肿瘤中髓系细胞的数量，而且重组了剩余的巨噬细胞，改善了它们的抗原呈递特性，让巨噬细胞能够更好的清除癌细胞。
ADH-503改善巨噬细胞抗原呈递
不仅如此，在不同的胰腺癌小鼠中都显示，经过ADH-503处理的肿瘤浸润性T细胞，攻击癌细胞的“武器”细胞因子数量都出现了不同程度的增加，CD8 +细胞毒性T淋巴细胞和CD4 +效应细胞的数量也变多了，而且在T细胞表面的PD-1也增多了。
ADH-503改善T细胞功能
总之，ADH-503 重新促进并且激活了T细胞的抗肿瘤反应。
促进PD-1疗效！提高小鼠存活率
在所有的小鼠模型中，单纯的使用ADH-503激动剂已经可以抑制小鼠胰腺癌的生长，显著降低肿瘤负荷，改进小鼠的总体存活率。
单独使用ADH-503抑制肿瘤生长
为了验证ADH-503确实是通过CD11b来抑制肿瘤生长，拉什大学的研究团队找到了CD11b缺失的小鼠，发现无论使用什么治疗方法，小鼠内的肿瘤都出现了进一步的生长。
既然ADH-503本身就可以抑制胰腺癌的生长，那么和免疫治疗联合是否可以拯救免疫疗法对胰腺癌的“失灵”呢？
确实可以。
在对胰腺癌小鼠单独使用PD-1抑制剂时，都无法抑制肿瘤组织的生长。
但和ADH-503联用后14天后，小鼠体内的肿瘤明显消退！在第21-30天时，肿瘤完全消退！甚至在停止治疗后100%的小鼠仍存活超过120天！
ADH-503联用PD-1
而没有经过治疗的小鼠体内肿瘤生长速度为100%。
研究人员表示，ADH-503与PD-1具有很强的协同作用，将完全无反应的胰腺癌肿瘤转化为明显的肿瘤消退、长期生存和持久的免疫记忆。
增强放化疗疗效
除了PD-1/PD-L1抑制剂，研究人员也尝试了ADH-503与化疗、放疗联合使用的效果。无一例外都大大增强了放化疗本身的疗效。
原本化疗可肿瘤进展减少35%，而经过与ADH-503的联合可以减少90%，存活率显著增加！经过普通药物治疗和化疗治疗的小鼠分别有80%和55%的几率会发生肝转移，然而单纯使用ADH-503可将几率降低至12.5%。联合ADH-503和化疗的小鼠更是没有一只发生转移。
在放疗中也观察了类似了情况，单纯放疗并没有抑制肿瘤的生长，只有当与ADH-503联合治疗时才能消退肿瘤组织。
ADH-503联用放疗
作为激动剂来说，ADH-503不光是免疫治疗的辅佐用药，更加可以帮助多种传统疗法，改善它们的疗效，应用范围更加的广阔且不受限制。对于那些无法使用免疫治疗或者对免疫治疗没有反应的癌症患者，ADH-503也指出了另一条希望之路：联合传统疗法，也可大幅提高疗效。
好了，今天的话题我们就探讨到这里，我是肿瘤专家胡教授，如果您想了解肿瘤相关问题需要咨询的话，可以通过后台私信联系到我，我会用丰富的经验，医者的仁心为您提供我最大能力的帮助。您的留言、关注、转发，是对我最大的认可和支持！谢谢！
閱讀更多 腫瘤科主任胡教授 的文章
