隨著醫學技術的進步，大部分癌症的生存率都在提高，例如乳腺癌，結直腸癌等腫瘤，近幾十年來，生存率得到了大幅度的提升。但是，有一個例外，那就是胰腺癌，

2018年國家癌症中心發佈的2003–2013年居民癌症數據顯示，胰腺癌的發病率位列所有惡性腫瘤的第10位，其中在男性中位列第8位，在女性中位列第11位。胰腺癌存活率低，確診後患者平均預期壽命僅4 - 6個月，1年生存率僅20%左右。

該病起病隱匿，病程短，進展快，死亡率高，絕大部分患者在診斷胰腺癌半年內死亡，是所有的惡性腫瘤中，生存率最差的，死亡率最高的，僅3%的患者能存活5年，所以是當之無愧的“癌中之王”。

臨床中經常會碰到患者因全身皮膚粘膜發黃前來就診，檢查發現胰腺佔位，進而診斷為胰腺癌。

大多數胰腺癌患者診斷出時大都是胰腺癌晚期，喪失了手術治療機會，或即使能夠手術切除，術後復發、轉移率也非常高，患者整體生存率低，很多醫生也表示“無能為力”。今天我們就聊一聊大家聞之色變的癌中之王—胰腺癌。

胰腺癌是什麼？

胰腺位於人體上下左右前後的中軸部位，位置隱匿，所以胰腺癌變早期難以發現。胰腺癌按照解剖部位可分為胰頭癌、胰腺體尾部腫瘤。胰頭部腫瘤由於壓迫鄰近膽總管，可以出現無痛性黃疸。胰體尾部癌往往發展到侵犯腹腔神經叢時方出現疼痛的症狀。

我們常說的胰腺癌，是指來自於胰腺導管上皮的導管腺癌這種病理類型。按照胰腺部位分為胰頭癌(佔60-70％)、胰體癌(佔20-30％)、胰尾癌(佔5-10％)、全胰癌(5％)。根據組織病理學分類：胰腺導管細胞癌，佔90％以上。

胰腺癌一般有哪些症狀？

很多胰腺癌患者早期並無明顯症狀，初期非典型的臨床症狀主要有上腹部不適和隱痛、腹部脹悶、消瘦乏力。晚期症狀有黃疽、疼痛、消瘦、體重減輕、胃腸道症狀(噁心、嘔吐、腹脹、腹瀉)、莫名其妙的發熱等。

晚期患者可有全身皮膚和鞏膜黃染，嚴重消瘦惡病質表現，若有梗阻時可觸及腫大的膽囊，腹腔積液等。

胰腺癌高危人群有哪些？

目前已經明確的胰腺癌危險因素有：

① 長期抽菸飲酒的人群，特別是年齡大於40歲的人群；

② 家族裡面有胰腺癌患者；

③ 糖尿病患者；

④ 慢性胰腺炎的患者；

⑤ 有膽管結石，常出現膽源性胰腺炎的患者；

⑥ 嚴重肥胖，超重，高脂血症的人群。

胰腺癌的病因至今尚未完全清楚。吸菸是最為肯定的致病危險因素，可以增加2～3倍胰腺癌的發病機會。長期大量飲酒、高脂肪、高動物蛋白、高膽固醇飲食可增加患胰腺癌的危險。

多食蔬菜、水果、纖維素和植物維生素可降低患胰腺癌的危險。另外，需要指出的是，在糖尿病患者中胰腺癌的發病率比普通人群高一倍，不少患者是因為血糖高、控制不好才被確診胰腺癌的。

胰腺癌的治癒率很低，在目前的階段，能早期發現胰腺癌是最靠譜的手段，建議40歲左右人群開始篩查胰腺癌，特別是有以上危險因素的人群。彩超是比較經濟的手段，但是彩超不一定能看得清楚，建議腹部CT會更好一些。

為什麼胰腺的死亡率如此高！

第一，胰腺癌細胞惡性程度高

不同的癌症，惡性程度是不一樣的，癌症就像是壞人，但是不同的壞人，作惡的程度不一樣，胰腺癌就是惡性程度最高，窮兇極惡的壞人。

胰腺癌細胞容易侵犯周圍的淋巴結和血管，如果癌細胞包繞大的血管，手術難度非常大，容易造成大出血，造成死亡。

第二，胰腺癌無法早期發現

胰腺的位置位於肚子的深面，腸子的後面，由於隱藏的位置太深，而內臟的感覺又非常不明感。所以，早期胰腺癌沒有任何的症狀，不太好發現，等到出現腹痛，黃疸，消瘦等症狀，往往已經是胰腺癌的中晚期了，治療效果非常差。由於胰腺的位置太深，前面有腸管擋住，做彩超檢查不太適合胰腺，應該彩超最怕氣體，有氣體干擾，就看不清楚。想要篩查，胰腺癌需要做CT或者核磁共振檢查。

第三，胰腺癌手術難度大

胰腺的周圍有膽管，胃，膽囊，小腸，十二指腸，肝臟，腸繫膜上動脈、靜脈等等。而且，癌細胞還容易侵犯淋巴結，大血管。做手術的時候，需要切除部分或者全部胰腺，十二指腸，膽管，胃，脾臟等等，需要重新完成胃腸吻合，膽腸吻合，胰腸吻合，手術難度很大，術後恢復慢，手術死亡率比較高。胰腺癌根治手術，是普外科裡面最難，耗時最長的手術之一。

第四，胰腺癌對放療和化療不明感

腫瘤的治療手段包括手術、放療、化療、靶向治療、生物靶向治療等等。除了手術治療，其他的治療手段也是非常重要的。

胰腺癌細胞惡性程度高，生長速度太快，而且，癌細胞對放療和化療不明感，放化療治療效果差，還缺乏特效的靶向治療藥物，除了手術治療，其他的治療手段效果都比較差。但是，只有早期的胰腺癌可以做手術，而中晚期的胰腺癌手術治療效果也很差。

胰腺癌中浸潤的效應淋巴細胞數量較少。研究發現，胰腺癌中骨髓來源抑制性細胞的早期募集與CD8＋T細胞浸潤缺失相關，在輸注腫瘤特異性細胞毒性T細胞後，胰腺癌微環境仍存在抑制性信號使抗腫瘤免疫失活。

缺乏免疫原性是胰腺癌的一個重要特徵，也是胰腺癌免疫治療效果欠佳的原因之一，但免疫治療仍對部分患者有效。因此，選擇合理的預測性生物標誌物以及篩選對治療有效的患者十分重要。以下便為各位患者盤點不同免疫治療方式對胰腺癌的不同效果。

01

特異性免疫調節劑

免疫檢查點阻斷劑是目前應用最廣泛的特異性免疫調節劑，分別或同時阻斷2個T細胞抑制性受體，即程序性死亡受體1（PD-1）和CTLA-4。PD-1表達於活化T細胞及調節性T細胞等免疫細胞表面，其配體PD-L1表達於腫瘤細胞表面，通過2者相互作用實現腫瘤細胞的免疫逃逸。

目前，抗PD-1抗體的研究進展十分迅速，但在胰腺癌中的應用結果並不十分理想。單一免疫檢查點阻斷劑在胰腺癌中的效果並不明顯，目前聯合使用抗PD-L1抗體durvalumab和抗CTLA-4抗體替西木單抗的臨床試驗仍在進行之中。

此外，其他特異性免疫調節劑的研究在近年來也取得了進展。轉化生長因子β（TGF-β）能夠誘導T細胞向調節性表型轉化，其抑制劑是胰腺癌治療的新熱點。研究表明，抑制TGF-β信號能夠抑制調節性T細胞在胰腺癌組織中聚集，並促進抗腫瘤免疫的產生。約50%的胰腺癌患者出現其下游分子Smad4缺失，而此缺失與化療耐藥和早期轉移相關。因此，TGF-β抑制劑在胰腺癌中的應用較為複雜。

吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）能夠抑制T細胞功能，形成腫瘤免疫耐受，產生化療耐藥和免疫治療抵抗。ALT-803是白細胞介素（IL）-15激動劑，通過IL-15直接激活T細胞和自然殺傷細胞，進而清除腫瘤。

目前，許多提高胰腺癌中T細胞功能的研究正在進行之中。胰腺癌特異性免疫調節治療仍有待進一步研究。

02

非特異性免疫調節劑

研究發現，非特異性免疫與局部耐受以及促腫瘤和促炎性反應信號相關。因此，將非特異性免疫調節劑與其他免疫治療聯合應用於胰腺癌可能取得較好的效果。

CD40激動劑能夠促進胰腺癌中非特異性免疫反應，是腫瘤疫苗的有效佐劑。BEATTY等將CD40激動劑與吉西他濱聯合應用於轉移性胰腺癌患者，發現治療有效性依賴於巨噬細胞。

另一項Ⅰ期臨床試驗發現，22例轉移性胰腺癌患者中有4例為有效，對其有效性正在進行Ⅱ期臨床試驗。

Toll樣受體（TLR）是非特異性免疫的重要部分，TLR激動劑作為佐劑可增強抗腫瘤免疫。胰腺癌中TLR7/8和TLR9的促腫瘤作用已得到證實，但對其臨床有效性仍有待進一步驗證。

Bruton酪氨酸激酶（Btk）參與調控B細胞的增殖、分化和凋亡。研究發現，Btk能夠通過B細胞和巨噬細胞抑制T細胞功能。目前，有5項有關Btk抑制劑在胰腺中應用的臨床試驗正在進行之中。

Janus激酶（JAK）信號通路影響干擾素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-2和IL-12的產生，JAK受到抑制可能削弱非特異和特異性免疫功能。

然而，研究發現胰腺癌的發生和發展與JAK受體活化相關。一項有關轉移性胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗發現，JAK1/2抑制劑在血清C反應蛋白升高的患者中可取得明顯的效果。

03

腫瘤疫苗通過誘導特異性抗腫瘤免疫而達到治療腫瘤的目的。GVAX是由ELIZABETH JAFFEE發明的異源性粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子分泌型疫苗，從患者體內分離出胰腺癌細胞並轉入粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子後，再對患者進行多次皮內注射，可誘發特異性抗腫瘤免疫。

Ⅰ期臨床試驗發現，部分患者對腫瘤細胞發生遲髮型超敏反應（DTH），說明GVAX能夠減輕免疫抑制狀態。此外，出現DTH反應的患者，其循環血中出現間皮素特異性CD8＋T細胞，說明GVAX能夠促進抗腫瘤特異性細胞毒性T細胞增殖。

另一項伊匹單抗（1種CTLA-4阻斷抗體）與GVAX聯合應用於轉移性胰腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗再次證實，注射疫苗後間皮素特異性T細胞的產生與療效相關。因此，GVAX疫苗與檢查點阻斷劑聯合使用有助於胰腺癌的治療，並能逆轉T細胞清除現象。

CRS-207是一種李斯特菌疫苗，改造後的李斯特菌能夠表達間皮素，誘導機體產生持久性的抗腫瘤免疫反應。一項環磷酰胺聯合GVAX且同時或不使用CRS-207的Ⅱ期臨床試驗發現，使用CRS-207的患者的中位生存期延長1倍。

遺憾的是，針對進展期胰腺癌患者的環磷酰胺與GVAX和CRS-207聯合使用、CRS-207單藥及化療藥物單藥治療的三臂研究顯示，聯合用藥並未顯著延長患者的生存期。目前，CRS-207與PD-1阻斷劑聯合使用的臨床試驗正在進行之中。

超急性胰腺癌疫苗（algenpantucel-L）由轉染了鼠α-1，3-半乳糖基轉移酶的胰腺癌細胞株製成，能夠誘發超急性免疫排斥反應，通過特異性免疫發揮抗腫瘤作用。一項超急性胰腺癌疫苗聯合放化療的Ⅱ期臨床試驗發現，無病生存期可達14.1個月，1年生存率可達86%。相關的Ⅲ期臨床試驗尚在進行之中，目前對照組與試驗組的總生存期分別為30.4和27.3個月。

由於在腫瘤早期即重新表達人類端粒酶反轉錄酶（hTERT），因此hTERT疫苗能夠刺激抗腫瘤免疫反應。目前，針對高復發風險的可切除胰腺癌患者的hTERT疫苗的臨床試驗正在進行之中。

G17DT疫苗是一種能夠刺激機體產生高度相似性抗體直接抵抗胃泌素的疫苗。Ⅱ期臨床試驗發現，對G17DT疫苗能夠產生免疫應答抗體的胰腺癌患者的生存期明顯延長。Ⅲ期臨床試驗雖然並未發現G17DT與生存期延長有明顯關聯，但仍發現產生免疫應答的患者的生存期延長。

PANVAC是以痘病毒為載體的癌胚抗原（CEA）和黏蛋白1（MUC-1）疫苗，感染的細胞除表達非特異性免疫受體配體外，還持續表達腫瘤抗原。有關進展期胰腺癌的一項Ⅰ期臨床試驗發現，出現CEA或MUC-1特異性T細胞反應的患者的生存期明顯延長。目前，針對局部晚期和轉移性胰腺癌的臨床試驗也在進行之中。腫瘤疫苗聯合免疫調節劑治療強調胰腺癌免疫微環境中各機制的協同作用，是未來研究的發展方向。

04

通過基因工程技術將能夠識別腫瘤抗原的T細胞受體（TCR）或嵌合抗原受體（CAR）基因導入淋巴細胞形成腫瘤特異性CAR-T細胞。

CAR分子與TCR/CD3複合物十分類似，是表達在細胞膜外的單鏈抗體，其對腫瘤細胞的識別不受主要組織相容性複合體限制；細胞內含有共刺激分子信號結構域，克服了腫瘤抑制下調共刺激分子造成的免疫逃逸，增強其活化能力並延長存在時間。

一項Ⅱ期臨床試驗通過回輸體外擴增的自然殺傷細胞使吉西他濱耐藥的轉移性胰腺癌患者取得了明顯的臨床獲益。目前，利用間皮素、CEA和CD133等靶點的過繼治療已在進行之中，是未來胰腺癌治療的新希望之一。

05

致病力較弱的病毒，如單純皰疹病毒、呼腸孤病毒、腺病毒等，重組後特異性感染腫瘤細胞，可促進腫瘤細胞凋亡。

動物實驗發現，溶瘤病毒能夠增強胰腺癌的抗腫瘤免疫反應，並明顯減少瘤荷。然而遺憾的是，後續的臨床試驗並未取得陽性結果。

雖然溶瘤病毒能夠促進腫瘤細胞凋亡，但是克服其反應的一過性、腫瘤組織的生理屏障及感染風險仍是一項艱鉅的挑戰。

單一的免疫治療並不能取得理想的結果，但與其他治療聯合使用卻能明顯提高治療有效性。隨著進入臨床試驗的免疫治療藥物的不斷增多，評估臨床試驗中免疫狀態的變化以及選擇合理的聯合治療方式，顯得尤為重要。

全基因組分析顯示，胰腺癌患者個體間的異質性十分明顯，尤其體現在腫瘤新生抗原和免疫微環境方面。因此，個體化治療方案有助於提高免疫治療的有效率。

鑑於不同患者對免疫治療的反應存在明顯的個體差異，因此篩選出對治療有效的患者也是一個亟待解決的問題。

GALON等從免疫組織化學和基因表達這2個方面建立“免疫評分”，以評估腫瘤內免疫細胞的浸潤情況，用於評估免疫治療的療效。

通過轉錄組分析，從胰腺癌患者中篩選出更可能從免疫治療中獲益的“免疫原性”亞型，並且與放化療聯合使用可取得較好的療效；對非“免疫原性”亞型患者而言，因其缺乏抗腫瘤T細胞免疫反應，不適合單獨使用特異性免疫調節劑，對其免疫治療尚存在爭議。

總結

免疫治療的出現，給我們對抗胰腺癌帶來了全新的思路，但是並不意味著我們可以完全放棄掉放療、化療等傳統的治療手段，就像上文所說的胰腺癌的治療是需要個性化和綜合性的，傳統的治療手段配合免疫治療，或許更給胰腺癌患者帶來意想不到的新希望。

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