從RCT到RWS，EGFR-TKI序貫治療為EGFR m+的肺癌患者帶來更多可能

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國內外專家齊聚上海，共論肺癌治療新動向！

2019年11月2-3 日，由勃林格殷格翰公司舉辦的“2019年腫瘤學對話（Conversations in Oncology）”會議在上海拉開帷幕。國內外近千名腫瘤學專家線上線下匯聚一堂，由廣東省人民醫院吳一龍教授、上海市肺科醫院周彩存教授和加拿大英屬哥倫比亞大學Barbara Melosky教授擔任會議主席。會議主題涵蓋了中國肺癌診斷和治療的挑戰、生物標誌物檢測、全程治療中靶向藥物的順序治療等熱門話題，呈現了一場精彩的學術盛宴。

吳一龍教授：

從RCT到RWS，阿法替尼表現精彩

▍真實世界：RCT與RWS互為補充

在循證醫學時代，以隨機對照臨床試驗（RCT）為主的研究方式解決了新藥的有效性與安全性等問題，但這個“金標準”也存在很多侷限性。吳一龍教授在會上介紹了真實世界證據（RWS）的重要性以及阿法替尼為代表的EGFR酪氨酸激酶抑制（TKI）在真實世界研究的數據。

吳一龍教授指出，RCT與RWS並非對立或替代關係，而是互補關係。以RCT為基礎制定相應指南，使新的臨床干預措施真正應用於臨床。但指南僅是推薦，不能替代臨床經驗，因此需RWS作為有效補充，以評價新的臨床干預措施在臨床實踐中的真實效益、風險和治療價值，使臨床研究的結論在RCT後迴歸真實世界。

▍阿法替尼從“臨床試驗”到“臨床實踐”的突破

如果能將RCT和RWS有機地結合在一起，則可以真正實現從“臨床試驗”到“臨床實踐”的突破。

我們都知道，EGFR-TKI 已廣泛應用於 EGFR突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。作為第二代口服小分子EGFR-TKI，阿法替尼具有獨特的作用機制，能夠不可逆性阻斷 EGFR以及ErbB家族的其他相關成員（如HER2、ErbBb3、ErbB4）。之前已有多項研究證實阿法替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC的獲益。

LUX-Lung 3/6是阿法替尼對比化療的隨機對照研究，兩項研究均表明，與化療相比，阿法替尼可顯著延長患者無進展生存期（PFS）。此外，研究結果也顯示，阿法替尼一線治療del19突變患者的總生存期（OS）可延長超過1年。與化療相比，LUX-Lung 3研究的患者死亡風險降低46%，LUX-Lung 6研究的患者死亡風險降低36%

基於LUX-Lung系列臨床試驗的結果，阿法替尼在EGFR陽性 NSCLC中的治療地位被一致認可。在取得良好療效的同時，臨床上也十分關注藥物的不良事件，以儘可能降低對患者生活質量的影響。為此，真實世界研究RealGiDo評估了阿法替尼劑量調整在真實環境中的影響。真實數據顯示，阿法替尼劑量調整可有效降低藥物不良反應(ADRs)的頻率和強度，同時不影響療效^[2]。

▍阿法替尼序貫奧希替尼模式的一致獲益

在LUX-Lung7研究中我們已經看到，對受試者後續治療數據的初步報告中顯示，在阿法替尼組後使用第三代EGFR-TKI藥物呈現出為患者帶來更多的獲益趨勢，而“阿法替尼序貫奧希替尼”的獲益在全球真實世界研究（GioTag）中得到了進一步的驗證。

GioTag研究旨在評估阿法替尼治療後二線接受奧希替尼治療的效果，最新中期分析^[3]結果顯示，隨訪的所有患者（n=203）接受EGFR-TKI阿法替尼序貫奧希替尼治療，中位隨訪30.3個月，中位OS為41.3個月。特別是EGFR-del19突變患者（n=149），中位OS達45.7個月。對於亞裔患者，中位治療時間（TOT）甚至達到了46.7個月。

值得關注的是，吳教授指出，關於GioTag研究的入組條件，很多人誤解為是入組了接受奧希替尼治療10個月以上的，但實際上並不是這樣，而是既往10個月之內使用過奧希替尼的患者，無論療效如何都納入這項研究，所以這一點是非常符合臨床實踐的情況，具有較高的代表意義以及臨床指導價值。

就目前而言，無論是RCT還是RWS，阿法替尼序貫奧希替尼在EGFR突變陽性患者都表現出一致獲益的趨勢。吳教授表示，從客觀上評價，“阿法替尼+奧希替尼”模式會給患者帶來比較好的生存效果，雖然僅靠一個真實世界的研究還不足以改變臨床實踐，但是這提示了我們未來可以做進一步的研究驗證，希望未來有來自中國或者亞太地區的第二個、第三個真實世界的研究，互相驗證，互相補充。

據瞭解，國內已有多中心啟動START 研究，以驗證在真實世界中阿法替尼序貫奧希替尼對中國人群的療效，其臨床結果也將作為GioTag亞洲亞組數據的映證和補充。臨床實踐的模式需要多元化的比較，才能為患者提供更為精準的治療方案，在EGFR陽性突變的治療路上，需要做的工作還有很多。

肺癌靶向藥物應如何排兵佈陣？

大會上，上海市肺科醫院周彩存教授介紹到，據最新流行病學數據，中國新增肺癌病例佔全球的37%，發病率和死亡率均維持在高位，而肺癌的早期診斷及篩查是目前肺癌領域面臨的主要挑戰。

周教授指出，目前已上市的EGFR-TKI已從一代TKI發展到二代TKI（阿法替尼）和三代TKI（奧希替尼），患者的生存得到了極大延長，生活質量有了顯著改善。但是，治療藥物的增加也為治療方案的選擇帶來了新的挑戰。如何對進行藥物合理的“排兵佈陣”，使患者活得長、活得好，是臨床醫生和患者當前最為

▍阿法替尼是EGFR突變患者的一線標準治療

目前，EGFR 突變比較常見的是19 del 缺失突變和21 L858R 點突變。臨床實踐中，針對常見EGFR突變陽性患者，一線治療方案主要選擇泛ErbB抑制劑阿法替尼或一代TKI，疾病進展後進行二次活檢，若證實存在T790M突變，則選擇第三代TKI。

除常見突變之外，還有5%左右的非經典突變，比如G719X、S768I、L861Q等，但非經典突變使用一代/三代TKI的療效往往不盡如人意。臨床研究證實^[4]，泛ErbB抑制劑阿法替尼，可以顯著提高此類患者的PFS，達到11.0個月左右，緩解率達到50%~70%。阿法替尼已經成為EGFR非經典突變患者的標準治療選擇。

▍一線阿法替尼序貫奧希替尼帶來持久獲益

當前，奧希替尼被視為是一線治療中一種有效手段，但臨床應用上需要考慮缺乏後續TKI治療選擇的問題。因此，對目前的靶向藥物進行合理的“排兵佈陣”，優化治療順序，有望使患者達到更長的生存時間。

周教授指出，GioTag最新研究結果證實了阿法替尼序貫奧希替尼可以為EGFR突變肺癌患者帶來持久獲益。研究結果顯示：總人群的中位OS達41.3個月，中位TOT為28.1個月。

值得指出的是，對GioTag研究亞洲患者亞組進行分析^[3]發現，對於EGFR T790M突變的亞洲NSCLC患者，阿法替尼序貫奧希替尼的中位TOT長達46.7個月，將近4年。未來，相信隨著阿法替尼在臨床的不斷應用，包括中國在內的更多真實世界研究數據會給醫生帶來更多治療選擇，為廣大患者提供更長生存獲益。

本次會議議題涉及了肺癌早期診斷、藥物治療、EGFR突變患者診療等多個方面，對臨床具有重要的指導意義。吳一龍教授和周彩存教授表示，從臨床試驗到臨床實踐，第二代EGFR-TKI阿法替尼積累了豐富的使用經驗。基於目前的證據，阿法替尼可以說是亞洲EGFR突變患者一線治療的重要選擇之一。

專家簡介

左：吳一龍教授；右：周彩存教授

■吳一龍教授：

吳一龍，腫瘤學教授、博士生導師，IASLC傑出科學獎獲得者，廣東省人民醫院（GGH）終身主任，廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長，廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室主任。

吳階平基金會腫瘤醫學部會長，中國臨床腫瘤學會（CSCO）前任理事長，中國臨床腫瘤學會（CSCO）指導委員會主任委員，中國醫師協會精準醫學專委會副主任委員，廣東省臨床試驗協會（GACT）會長，中國胸部腫瘤協作組（CTONG）主席， 2020世界肺癌大會（WCLC）主席

。

■周彩存教授：

周彩存教授，主任醫師、博士、博士生導師。

參考文獻

[1] Yang JC,et al. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):141-51

[2] Halmos et al. Lung Cancer.2019 Jan;127:103-111.

[3] Afatinib followed by osimertinib in EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: Analysis of Asian patients (pts) in the international, multicenter, observational GioTag study.

[4] Shen et al. Lung Cancer. 2017;110:56.

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