阿爾茨海默病藥物Aducanumab首次在全球III期臨床試驗中取得突破性進展，藥物的效果預計在今年12月份聖地亞哥的CTAD會議見分曉。生產藥物的公司宣佈明年初向美國FDA提交生物製品許可上市申請。是首個“治本”的藥物誕生，一舉改變整個行業的生態？還是重蹈數十年的覆轍？令人拭目以待。

文 | 劉暢

Aβ的發現

10月22日，百健公司（Biogen）和日本衛材（Eisai）宣佈，與美國FDA協商後，百健公司計劃將在明年初向FDA提交阿爾茨海默病藥物Aducanumab的生物製品許可上市申請（BLA），並將繼續與歐洲、日本等地區的監管機構進行協商。

哈佛醫學院塞爾扣實驗室（Selkoe Lab）的劉磊博士難掩激動，他把關於Aducanumab消息的截圖發到朋友圈上，並在下面留言，“隱忍的堅持終會帶來勝利，對的就是對的”。他所在研究所的Dominic Walsh博士，是百健公司目前阿爾茨海默病的主管。但劉磊的激動並非源於私人關係，而是因為此次取得進展的新藥，與他秉持的研發思路相吻合，他從這個藥物中，看到自己堅守的希望。

這也是整個阿爾茨海默病製藥界，目前看到的一線最亮的曙光。

上世紀初德國醫生阿爾茨海默接收到一位56歲的女病人，他發現這位患者有時會把他當作客人招待，有時又朝他瘋狂尖叫，害怕被他開膛破肚。接下來的數月間，她逐漸失去方向感，變得更加健忘和精神錯亂，時常盯著阿洛伊斯的眼睛，不斷重複著一句話，“我已經迷失了自己”。患者去世後，他解剖她的大腦灰質時發現，損失和細胞的凋亡使腦組織萎縮，那些患病的大腦表面變得平整，原本密密麻麻、錯綜複雜的凹痕和溝紋，變得像落差懸殊的山脈和谷地，之間有寬大的縫隙。

而整個大腦的神經元之間遍佈著深色的老年斑，像一塊布上弄髒的黑點。在死亡的神經元中，又有線團一樣糾纏在一起的纖維，像一團黑色的火焰。這兩個病理特徵為最重要的判斷依據。

科學家們開始分析老年斑和神經纖維纏結的成分。上世紀八十年代，人們發現，前者為β⁃澱粉樣蛋白（Aβ）,它們有多重聚合形式，或是漂浮在神經元之間，或是凝聚成一堆，堵在神經元周圍；後者為過度磷酸化的tau蛋白，磷酸化的tau蛋白原本像“混凝土”，用於穩定神經元細胞內的微管。這些微管是細胞骨架，像一條條管道，引導營養物質和其他分子在細胞本體和軸突之間來回移動。當Tau蛋白過度磷酸化時，彼此就會結合，形成顯微鏡下所見的神經纖維纏結。微管由此瓦解，運送營養的系統崩壞，神經元凋亡。

1通過了解產生這兩種蛋白的原因，阿爾茨海默病的病理就能得到揭示。1992年，劉磊所在的塞爾扣實驗室發現組成老年斑的Aβ來源於本無毒性的澱粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)。科學家們在世紀之交，又進一步發現了β分泌酶和γ分泌酶的作用。γ分泌酶本身是“垃圾粉碎機”，會把細胞膜上的一些廢物蛋白降解成小的片段，讓人體再吸收。當它錯把APP當成廢物，便會切割出大量具有神經毒性的Aβ。

而劉磊的導師丹尼斯·塞爾扣教授在1991年提出了澱粉蛋白級聯假說（Amyloid cascade hypothesis）。簡單說來，逐漸堆積的斑塊影響神經元細胞間的通訊和神經元的正常功能，引發神經元內的纏結，最終導致神經元死亡。就像把一串葡萄泡在有毒的水裡，神經元是葡萄，Aβ在神經元外成團聚集成的斑塊就是毒水。

“從Aβ沉積到tau蛋白沉積，再到腦部代謝下降，乃至腦結構異常，以致認知症狀出現，這是一個為期二十餘年的級聯反應。”劉磊告訴我，科學家們從老鼠實驗、與遺傳基因有關的阿爾茨海默病類型的病患等研究中，早已將此假說證實。

製藥的原理看起來也明朗起來，看起來就像消滅病毒，似乎只要減少Aβ生成，或增加Aβ的清除能力，再不濟便減少tau蛋白的形成，阿爾茨海默病就能治癒。但十五年來，成百上千種藥基於這一證明嚴密的假說研發，卻沒有一種成功通過審批。

屢敗屢戰

目前市面上治療阿爾茨海默病的藥有五種，全部是對症的藥，每種藥效平均不超過半年，收效甚微。這些藥“可以強化河堤，卻無法阻止潮水”。只有在基因的層面找到問題，根治阿爾茨海默病的藥才可能有的放矢。

上世紀末，丹尼斯·塞爾扣教授主導創建了位於洛杉磯的生物技術公司Athena Neurosciences，率先開始靶向Aβ的征程。他們開發出清除Aβ的疫苗。通過合成Aβ來誘導人體產生免疫反應，產生特異性抗體，一旦部分抗體進入大腦，就會幫助清除腦內的Aβ和斑塊。該藥I期臨床試驗通過後，II期臨床試驗卻成了一場災難，有16位病人出現嚴重腦炎，試驗被立即叫停。試驗雖然中止，病人的隨訪卻並未結束。

臨床數據分析發現，體內能夠產生抗體的病人在語言，注意力，記憶力以及自我護理等方面優於未產生抗體的病人。製藥公司於是改良疫苗，降低毒性，但在重新進行的III期臨床試驗中，相比安慰劑，新疫苗均不能改善記憶力或是其他認知功能。

類似的過程在十餘年間一次又一次重演。研製出的藥物在著重檢驗安全性的第I期臨床試驗可以通過，參與人數少的第II期臨床試驗很多也通過了，但一旦到動輒上千人的第III期臨床試驗，效果便消失了。

一個原因是設計思路的問題，藥物“不辨敵我”。“β和γ分泌酶的抑制劑屬於不切實際。這兩個酶除了APP之外，還有幾十個和上百個底物。抑制這些酶會導致嚴重的毒副作用。”劉磊告訴我，Aβ則有多種聚合形態，其中可溶性多聚體和雙聚體會聚集在神經元周圍，神經毒性最為明顯，這類有毒的Aβ在腦內不到12%，以往的抗體並不是只針對有毒性Aβ。又因為血腦屏障的存在，大分子藥物本就很難進入腦組織，若抗體進一步結合無毒的Aβ而被稀釋，那最終的療效便可想而知。

更為重要的原因是，針對Aβ和tau蛋白的藥也許都是“亡羊補牢”。劉磊告訴我，Aβ的毒性已經在患者發病前10年達到高峰，在發現症狀去用藥的話已經沒有多大的作用，“就像一位患者已經得了中風，他汀類藥物也無回天之力”。

結果便是，僅2000年至2012年間，244個處於臨床階段的阿爾茨海默症藥物，只有一個用於加強認知能力的藥物被美國FDA批准，藥物研發失敗率高達99.6％。而每一種藥物的研發時間是10至15年，花費近30億美元。本世紀以來，各大製藥企業已先後砸入2000多億美元。“由於臨床試驗的接連失敗，很多人對Aβ喪失興趣，NIA對Aβ的經費資助也降低到整體的13~15%左右”，劉磊說。

在這種情況下，堅持研究Aβ的團隊鳳毛麟角，劉磊所在的團隊是其中之一。他們終於等來Aducanumab零的突破。Mab代表monoclonal antibody, u代表人抗體，n代表神經系統，aduca是公司自己的代號。Aducanumab（BIIB037）是一種單克隆抗體，是僅由一種類型的免疫細胞製造出來的抗體。它被研究用於治療早期性阿爾茨海默氏病。自2017年10月以來，Biogen和衛材在全球範圍內合作開展了Aducanumab的開發和商業化。

目前的情況是，若一個藥品能夠上市，FDA一般要求兩個III期臨床試驗的成功。關於Aducanumab的臨床試驗也是如此。資料顯示，百健（Biogen）和日本衛材（Eisai）設置了兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，EMERGE研究納入了1638例患者，ENGAGE研究納入了1647例患者。但在今年3月21日，製藥公司根據截至2018年12月26日的可用數據，預測參與兩項研究，共計1748例有機會完成18個月研究期的患者，不可能最終達到實驗的主要終點，宣佈終止藥物試驗。

但在FDA的一項對III期臨床研究中較大數據集進行的新分析中，發現在3285例患者中，2066例患者有機會完成整個18個月的治療。而EMERGE組達到其預先設定的主要終點，接受高劑量aducanumab治療的患者在78周時，衡量病情程度的臨床痴呆評分總和量表（CDR-SB）的評分較基線水平明顯降低。

EMERGE組臨床試驗由此得到了有意義的數據，而另一組臨床試驗尚只在高劑量組看到了一些變化，還需要等待全部臨床數據公開才能進行深入探討，但這已是研發阿爾茨海默病藥物以來，出現的最激動人心的時刻。如果最終獲得批准，Aducanumab將成為減少阿爾茨海默氏病臨床下降的首個療法。它對於研發更多新藥的意義更無可限量。

當Aβ靶點屢屢受挫時，絕大多數科學家已經紛紛轉變思路，更早地發現阿爾茨海默病的徵兆，尋找比Aβ更上游的靶點，幾乎成為學界的新共識。阿爾茨海默病的神經細胞周環境研究實驗室（Perineuronal Environment Alzheimer Research Labs）首席科學官沈穎捷和她的團隊在研發多個致病因子匯聚於一處的靶點，就像找到樹幹和樹枝的交界處，“老齡、腦損傷等等致病因素會使腦部長期處於慢性炎症的狀態，並且可能導致血腦屏障通透性異常，最終使得腦部微環境改變，我們於是尋找到神經元中因微環境改變而變異的受體，把它作為更上游的靶點。”

“現在我們可以確認Aβ病理是一個清晰而且在部分患者身上也已得到驗證的邏輯線條。”在劉磊所在的實驗室，他們也尋找錯誤切割APP的γ分泌酶的異常動向，並確認γ分泌酶活性的異常是阿爾茨海默病最上游的病理變化，並能夠早於發病的二三十年追蹤到它。“只要繼續沿著這個方向走，我們應該很快就有大突破，指引我們實現未來的預防。”

劉磊告訴我，一個藥物的成功，將給阿爾茨海默病的診療帶來巨大變革，並孕育更大的突破。清晰的製藥思路和市場信心是對這個飽受失敗的業界最為重要的。百健股價的強力反彈也反映了市場信心。面對老齡社會將帶來的巨大患者數量，這同樣開啟了未來抗體藥物的一次兼具政策性和實踐性的試水。門診必須有更大的生物標記物和影像學的需求，美國的IDEAS臨床試驗明年也會發表結果，生物標誌物和Aβ PET有望成為美國醫保可負擔的檢查。

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