作者：刘彩霞1,贾金虎2,井丽君1,霍婷婷1
单位：1. 解放军联勤保障部队第九四○医院保健一部
肺癌是起源于支气管上皮细胞及腺体的恶性肿瘤，多见于40岁以上吸烟人群。既往针对非小细胞肺癌的标准一线治疗是以铂类为基础的化疗方案，晚期患者多处于恶病质状态而无法耐受，近年来肺癌研究领域取得了一系列新突破，特别是基因靶向药物的问世及分子生物学的发展，针对非小细胞肺癌的靶向治疗进入新的平台期，逐渐代替以传统放化疗为主的标准治疗方案，成为治疗非小细胞肺癌患者的首选，极大改善了患者的预后。既往对非小细胞肺癌经典的以铂类为基础的化疗方案被精准医学时代的基因靶向治疗逐渐取代，针对融合基因突变的靶向治疗显示出前所未有的疗效，将肺癌的治疗推向个体化、精准化，成为未来非小细胞肺癌治疗的新策略。非小细胞肺癌患者基因精准靶向治疗依赖于靶向基因的突变，RET基因在鼻咽癌、髓样细胞癌、子宫内膜鳞状细胞癌中均有高度表达，该基因的突变与多种肿瘤的预后有着密切的关系。RET基因与肺癌的关系亦较为密切，是肺癌的一种新型原癌基因，针对RET基因突变而研发的RET抑制剂显示出良好的临床效能，可能是未来非小细胞肺癌治疗的新靶点。本文就RET基因在非小细胞肺癌诊疗中的作用机制及临床意义做一综述，期望为非小细胞肺癌新靶位精准基因靶向治疗提供新思路。
1.RET基因的生物学特性
RET融合基因是于1985年首次在转化培养的小鼠NTH3T3细胞中发现的一种位于10号染色体长臂上的原癌基因(10q11.2)，由21个外显子组成，是由1 143个跨膜氨基酸残基构成的酪氨酸激酶受体蛋白聚合体，全长60 000 b，分为钙黏素样胞外区、跨膜区以及胞内结构区3个部分，通过配体与受体结合的方式，刺激细胞内磷酸化，激活下游信号传导通路，调节细胞增殖。RET基因的融合突变是通过10号染色体上的臂间倒位而产生RET断裂并与其他基因结合而发生重组，形成新的融合基因，这一突变位点位于人体第16号外显子上的918位密码子处(cDNA第2 753位碱基，由T变为C)，即蛋氨酸(ATG)变为苏氨酸(ACG)，因人体918位密码子处是人体酶的催化中心，该处突变可使RET基因酪氨酸激酶活化过程中逃避配体的调控而进一步磷酸化，并自发向细胞内传递信号，促使原癌基因的转化，最终诱发细胞过度增殖，引发肿瘤的生成。RET融合基因不仅表现在非小细胞肺癌中，在多种肿瘤发病中均起着重要作用，在甲状腺癌、乳腺癌、多发性内分泌瘤等肿瘤中均有高度表达。这些肿瘤的发生机制和非小细胞肺癌一样，大多数都是通过RET基因中的KIF5B-RET基因融合突变而导致肿瘤发生。
2.RET基因与非小细胞肺癌的关系
RET基因是继表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因、Kirsten鼠肉瘤基因(KRAS)之后的新型基因，是非小细胞肺癌靶向治疗的又一新靶点基因，正常人体肺组织中RET基因表达极低，在肺恶性肿瘤的发生，特别是非小细胞肺癌发生时，RET基因可发生突变融合而在肿瘤组织中高度表达，进而诱发非小细胞肺癌，但这一突变率较低，且与EGFR、ALK等基因相排斥，也就是说在EGFR、ALK基因突变患者中并未检测出合并RET基因的突变。应用逆转录聚合酶链反应技术对930例非小细胞肺癌患者进行基因研究提示有6例患者发生了RET基因突变，突变率为6%，且这一突变在性别间并无差异。另一项研究提示非小细胞肺癌中RET突变率为1%～2%，且聚集在年轻、无吸烟的腺癌患者中。非小细胞肺癌患者的RET基因突变多集中在腺癌中，少部分小细胞肺癌患者中也可见RET基因突变，而这一致癌机制主要通过KIF5B-RET、CCDC6RET、NCOA4RET、TTIM33基因诱导癌蛋白产生及引起类似于ALK基因突变致癌的信号传导通路激活，进而发生细胞癌变，并形成肺恶性肿瘤。刘光源等对四川地区RET基因重排突变的多中心临床研究显示，RET基因较受体酪氨酸激酶(ROS1)基因突变率高，约为0.64%。Yokota等对371例术后病理诊断的非小细胞肺癌患者进行分子生物学研究，显示RET融合基因突变的肺腺癌主要存在于KIF5B的15号和12号外显子。Kohno等分别对日本及美国的肺腺癌患者进行全转录组测序，结果显示2个不同区域的肺腺癌患者KIF5B/RET的融合率均在1%～2%之间，这就说明种族及地域对RET基因的突变无明显影响，不同国家及地区的非小细胞肺癌患者RET融合基因突变率大致相当。由以上可知，RET基因是在非小细胞肺癌患者中继EGFR、ALK等基因之后发现的新型突变基因，与非小细胞肺癌发病关系密切，主要存在于非吸烟、年轻的肺腺癌患者中，少数存在于小细胞肺癌及鳞癌患者中，且与其他突变基因具有相互排斥性。这提示我们，在非小细胞肺癌首次病理活检明确后的基因检测策略中，EGFR、ALK、ROS1基因均为阴性的患者，也有实施靶向治疗的可能，RET融合基因可能是尚未发现的大部分基因突变阴性患者的主要发病途径。因此，对于EGFR、ALK、ROS1基因阴性患者，RET基因突变可能是此类肺癌患者致病的新靶点。
3.RET基因在未来非小细胞肺癌诊疗中的前景
目前全世界每年肺癌新发患者数超过140万，而我国作为世界人口大国，受环境污染及吸烟等因素的影响，每年约有70万确诊新发肺癌患者，2008年世界卫生组织调查后提示到2025年，我国将成为世界第一肺癌大国。随着对非小细胞肺癌发病机制的深入研究及分子生物学的发展，越来越多的肺癌致病靶位基因相继被发现，在精准医学模式的指导下，传统放化疗不再是肺癌治疗的首选，随之而来的是针对肺癌患者精准个体基因突变后的靶向治疗，目前EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、ALK基因抑制剂良好的临床效能为非小细胞肺癌患者带来新希望。然而，在部分年轻非小细胞肺癌患者中，EGFR、ALK等常见基因却未见突变，这就使得这一部分患者目前无法得到靶向精准治疗，自RET基因在肺癌致病中作用机制被发现，研究显示其是未来EGFR、ALK基因阴性患者可能的发病途径，为此类年轻肺癌患者靶向治疗带来希望，未来RET融合基因在非小细胞肺癌中的应用前景主要为多数常见突变基因阴性的年轻肺癌患者的靶向治疗及EGFR、ALK基因抑制剂耐药后再次靶向治疗的靶位寻找。而RET激酶抑制剂凡德他尼(vandtanib)对KIF5B-RET融合基因锚定的NIH3T3细胞生长活性的良好抑制作用正好印证了这一论点。最新研究提示在EGFR、ALK、KRAS、人表皮生长因子受体2、BRAF、ROS1基因均为阴性的肺腺癌患者中RET基因突变率为6.3%，而且特异性RET激酶抑制剂或多靶点激酶抑制剂对此类患者具有良好疗效。这就是说，RET基因突变存在于大部分常见突变基因检测阴性的患者中，且是该类患者靶向治疗的新曙光。而目前临床关于RET基因的研究较少，缺乏大型多中心临床研究来证实RET基因的突变情况及RET抑制剂对非小细胞肺癌的疗效，随着未来精准医学模式的发展，RET基因在非小细胞肺癌诊疗中的其他作用及机制会被陆续发现。
非小细胞肺癌是肺恶性肿瘤中最常见的病理类型，是目前恶性程度较高的肿瘤之一，既往传统放化疗由于不良反应大，患者后期遭受着巨大的心理及生理痛苦，生活质量严重下滑。非小细胞肺癌患者中多数为腺癌或鳞癌，肺癌的发病主要依赖于基因突变后细胞无限制的恶性克隆性增殖，而靶位基因在这一过程中起着主要作用。既往针对非小细胞肺癌患者的靶向研究及治疗多集中于EGFR、ALK等常见突变基因，而部分常见基因检测阴性及EGFR、ALK等基因靶向治疗后耐药患者的继续靶向治疗是临床诊疗的难点及盲区，因此，深入研究RET等少见突变基因在非小细胞肺癌发病中的作用机制及靶位研究，是未来非小细胞肺癌患者少见基因突变靶向治疗的新思路。
来源：中国医药 2019 年 4 月第 14 卷第 4 期
肿瘤医学论坛综合整理
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