膀胱癌診療規範（2018年版）

2019-05-04 11:26:00 腫瘤綜合治療電子雜誌

一、概述

膀胱癌是起源於膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一。全球範圍內膀胱癌發病情況：發病率位居所有惡性腫瘤第11位，其中男性發病率為9.0/10萬，位列男性惡性腫瘤的第7位；女性為 2.2/10萬，位列女性十位之後；死亡率位居所有腫瘤的第十三位，男性及女性死亡率分別為3.2/10萬0.9/10萬，死亡率位列男性惡性腫瘤第9位。

膀胱癌發病存在地區性、種族性及性別的差異，可見於各年齡段，高發年齡50~70歲，且隨著年齡增加，發病率也逐漸增加。根據2010年至2014年美國SEER數據庫統計，膀胱癌確診時的中位年齡為73歲，中位死亡年齡為79歲。

據全國腫瘤登記中心統計，2009 年膀胱癌發病率為6.61/10 萬，人口標準化率為3.03/10萬。男、女性發病率分別為11.41/10萬和3.51/10萬，男性是女性的3.3倍；死亡率為2.60/10萬，男、女性膀胱癌的死亡率分別為3.75/10萬和1.24/10萬，男、女性之比為2.97: 1。

2016年我國預測數據顯示新發膀胱癌8.05萬例，其中男性6.21萬例（男性惡性腫瘤第6位）、女性1.84萬例；死亡3.29萬例，其中男性2.51萬例（男性惡性腫瘤第11位）、女性0.78萬例。

膀胱癌是嚴重威脅人群健康的惡性腫瘤之一，規範和提高膀胱癌的診斷及治療水平具有重要意義。

二、膀胱癌的危險因素

膀胱癌的發生發展是複雜、多因素、多步驟的病理過程，其具體發病機制尚未完全闡明，研究證實：內在的遺傳因素與外在環境因素均有重要作用。

外在危險因素包括吸菸和長期接觸工業化學產品。吸菸是膀胱癌最為確定和最主要的致病危險因素，與煙中含有的芳香胺類化合物4-氨基聯苯有關係。約50%的膀胱癌患者有吸菸史，吸菸可使膀胱癌的患病風險增加2~5倍，並與吸菸強度和時間成正比。戒菸後膀胱癌的患病風險會逐漸下降。

在職業環境中長期接觸工業化學產品芳香胺類化合物也是重要的致病危險因素，如多環芳烴和氯代烴、β-萘胺、4-氨基聯苯等。

膀胱內長期慢性炎症刺激及長期異物刺激（留置導尿管、結石）與發生膀胱癌關係密切，主要病理類型為鱗狀細胞癌和腺癌，確診時多為晚期，預後差。既往接受過環磷酰胺化療、盆腔放療、濫用非那西汀等均可增加患膀胱癌的風險。

膀胱癌的發生發展與遺傳及基因異常有關，有家族史者發生膀胱癌的危險性明顯增加，但具體機制尚需進一步研究證實。

三、膀胱癌的診斷

依據患者病史、症狀及體徵，結合實驗室檢查、影像學檢查、尿細胞學及尿腫瘤標記物檢查、膀胱鏡檢查做出臨床診斷。膀胱鏡是最重要的檢查，通過膀胱鏡下活檢進行病理檢查是診斷膀胱癌的金標準。上尿路的影像學檢查可瞭解是否合併腎盂和（或）輸尿管腫瘤。膀胱癌臨床診斷流程見圖1。

圖1 膀胱癌臨床診斷流程

（一）膀胱癌的臨床症狀及體徵

血尿是膀胱癌患者最常見的臨床表現，約80%~90%的患者以間歇性、無痛性全程肉眼血尿為首發症狀。尿色可呈淡紅色或深褐色不等，多為洗肉水色，可形成血凝塊。初始血尿的患者，常提示膀胱頸部病變，終末血尿提示病變位於膀胱三角區、膀胱頸部或後尿道。少數患者僅表現為鏡下血尿。

血尿的嚴重程度、持續時間長短及出血量與腫瘤惡性程度、分期、大小、數目、形態並不一致。

另一常見的症狀是膀胱刺激徵，即尿頻、尿急、尿痛，這類情況常見於肌層浸潤性膀胱癌或者原位癌。其他症狀包括腫瘤阻塞輸尿管所致的腰部不適、下肢水腫等。晚期患者在就診時已出現體重減輕、腎功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表現。

部分患者是體檢或因其他疾病進行例行檢查時偶然發現膀胱腫瘤。

體徵：膀胱癌患者一般無臨床體徵，因此查體對早期患者（如Ta、Tl期等）的診斷價值有限。觸及盆腔包塊是局部晚期腫瘤的表現。

（二）影像學檢查

影像學檢查包括超聲檢查、CT及 CT尿路造影（CTU）、MRI及磁共振泌尿系水成像（MRU）、靜脈尿路造影（IVU）、胸部X線攝片/胸部CT等。主要目的是瞭解膀胱病變程度、胸腹盆腔臟器、腹膜後和盆腔淋巴結及上尿路情況，利於判斷膀胱癌臨床分期。

1.超聲檢查

超聲檢查是診斷膀胱癌最常用、最基本的檢查項目，包括腹、盆腔超聲檢查，同時檢查腎臟、輸尿管、前列腺、盆腔和腹膜後淋巴結及其他臟器（如肝臟等）情況。

超聲檢查可通過經腹、經直腸/陰道、經尿道三種途徑進行。經腹超聲檢查診斷膀胱癌的敏感度為63%~98% ，特異度為99%。可以同時檢查腎臟、輸尿管和腹部其他臟器。

經直腸/陰道超聲檢查只須有適當的尿量即可進行，能清楚顯示膀胱三角區、膀胱頸和前列腺，能近距離觀察腫瘤基底部，對判斷腫瘤浸潤深度優於經腹部超聲檢查，適用於膀胱不能充盈的患者。

經尿道超聲檢查需在尿道表面麻醉下進行，雖然其影像清晰，判斷腫瘤分期準確度比較高，但屬於有創傷性檢查，未廣泛應用。

彩色多普勒超聲檢查可顯示腫瘤基底部血流信號，但腫瘤血流徵象對腫瘤分期、分級判斷價值有限。

對比增強超聲（CEUS）及三維超聲聯合CEUS對改善膀胱腫瘤的發現率和預測其浸潤程度具有一定意義。

超聲圖表現：膀胱腫瘤的在超聲上表現為突向膀胱腔內的低迴聲、斑片狀或水草樣病變，不隨體位移動；或膀胱壁表面不規整，膀胱壁層次結構中斷消失；或強回聲或混合回聲結節或腫塊，呈乳頭狀或菜花狀，有蒂或無蒂；腫瘤可單發或多發。彩色多普勒檢查能顯示腫瘤內或邊緣的血流信號。

2.CT檢查

CT檢查（平掃+增強掃描）：能診斷和評估膀胱腫瘤浸潤範圍。若膀胱鏡檢查顯示腫瘤為寬基底無蒂、惡性度高、有肌層浸潤的可能時建議CT檢查以瞭解腫瘤的浸潤範圍。CT檢查可以發現較小腫瘤（1~5mm），判斷淋巴結及臨近器官的是否受侵犯及轉移；但對原位癌及輸尿管顯示欠佳；難以準確區分非肌層浸潤膀胱癌（Ta、T1）和T2期膀胱癌，難以鑑別腫大淋巴結是轉移還是炎症。研究顯示肌層浸潤性膀胱癌患者CT檢查的準確率為54.9%，39%分期偏低，6.1% 分期偏高。

CT檢查表現為膀胱壁局部增厚或向腔內突出的腫塊。腫塊形態多種多樣，常表現為乳頭狀、菜花狀和不規則形。外緣一般較光滑，腫瘤向壁外侵犯時可顯示為膀胱壁外緣毛糙。較大腫塊內緣常見砂粒狀鈣化影，大而表淺的腫瘤可出現膀胱輪廓變形。平掃腫塊CT值30～40HU，增強後呈不均勻明顯強化。腫瘤向壁外生長時，表現為膀胱輪廓不清楚，膀胱周圍脂肪層消失，並可累及鄰近的組織器官，可顯示盆腔或腹膜後腫大淋巴結。

CT泌尿道成像（CTU）：膀胱多發性腫瘤、高危腫瘤及膀胱三角區腫瘤患者建議行CT/CTU檢查，CTU能提供更多的泌尿系統信息（包括上尿路、周圍淋巴結和鄰近器官的狀態），可替代傳統IVU 檢查。

3.MRI檢查

MRI檢查具有良好的軟組織分辨率，能夠診斷並進行腫瘤分期。膀胱癌T1WI表現為尿液呈極低信號，膀胱壁為低至中度信號，而膀胱周圍脂肪為高信號。T2WI表現尿液呈高信號，正常逼尿肌呈低信號，而大多數膀胱腫瘤為中等信號。低信號的逼尿肌出現中斷現象提示肌層浸潤。

動態增強MRI能顯示是否有肌層浸潤，準確度高於CT或非增強MRI；對＜T3a的腫瘤準確率優於CT檢查，對淋巴結的顯示與CT相仿。MRI對膀胱癌的分期評估準確率為72%～96％，32%出現分期過高，但在鑑別腫瘤是否浸潤肌層以及是否侷限於膀胱的準確率為85%和82%。在評估是否有骨轉移方面MRI敏感度高於CT，甚至優於核素骨掃描。

膀胱腫瘤的平均表觀彌散係數（ADC）較周圍組織低，彌散加權成像（DWI）在評估腫瘤侵犯周圍組織中有價值。

磁共振水成像（MRU）檢查：在不使用對比劑的情況下，MRU能顯示整個泌尿道，顯示上尿路梗阻部位及原因、是否有上尿路腫瘤等。MRU特別適用於對比劑過敏或腎功能不全患者、IVU檢查腎臟不顯影及伴有腎盂輸尿管積水患者。

4.靜脈尿路造影檢查（IVU）

IVU檢查的主要目的是顯示是否伴有上尿路腫瘤。由於IVU檢查診斷上尿路腫瘤的陽性率低，漏診風險比較高，特別是小的上尿路腫瘤或尿路積水不顯影時更容易漏診。CTU、MRU檢查可獲得更清晰的圖像，現已經逐步替代IVU檢查。

5.X線攝片/胸部CT檢查

胸部正、側位X線攝片是膀胱癌患者手術前的常規檢查項目，瞭解有無肺部轉移，是判定臨床分期的主要依據之一，也是術後隨訪的常規檢查項目。肺轉移瘤在胸部X線片上可表現為單個、多發或大量瀰漫分佈的圓形結節性病灶。對肺部轉移最敏感的檢查方法是胸部CT，對肺部有結節或肌層浸潤性膀胱癌擬行全膀胱切除的患者推薦行胸部CT以明確有無轉移。

6.全身骨顯像

主要用於檢查有無骨轉移病灶以明確腫瘤分期，不是常規檢查項目。膀胱癌患者出現骨痛或血清鹼性磷酸酶升高，懷疑有骨轉移可能時推薦進行檢查；擬行根治性膀胱切除的患者若懷疑有骨轉移風險時建議檢查。

全身骨顯像是目前臨床上檢測骨轉移最常用的方法，敏感度高。可以對全身骨骼進行觀察，比X線片提前3~6個月發現骨轉移病灶。

膀胱癌骨轉移灶為溶骨性改變，多表現為異常放射性濃聚，少數表現為放射性稀疏、缺損。脊柱是骨轉移的常見部位，其次為盆骨、肋骨、顱骨及股骨、肱骨的近端。骨顯像對骨轉移瘤的特異度不高，尤其是對單發或少發病灶的良惡性鑑別需要CT掃描或MRI 檢查確認。

7.PET-CT檢查

由於示蹤劑氟脫氧葡萄糖（FDG）經腎臟排泌到膀胱，影響膀胱內較小腫瘤及膀胱周圍區域淋巴結的顯影，且費用較高，不是常規檢查項目。PET-CT診斷淋巴結轉移的準確率優於CT和MRI，可應用於肌層浸潤性膀胱癌患者的術前分期、對晚期膀胱患者瞭解轉移情況及療效評價。因顯像機制不同，PET-CT 尚不能取代MRI和骨掃描在骨轉移瘤診斷方面作用。

（三）尿細胞學及腫瘤標記物檢查

尿液相關檢查包括尿脫落細胞學檢查和尿腫瘤標誌物的檢測。

1.尿脫落細胞學檢查

針對尿液或膀胱沖洗標本的尿細胞學檢查是膀胱癌診斷和術後隨診的主要方法之一。尿液中檢測出癌細胞是腎盂癌、輸尿管癌和膀胱癌的定性診斷之一。尿脫落細胞學檢查的敏感度約為13%~75% ，特異度約為85%~100%。尿脫落細胞學檢查的敏感度與腫瘤分級呈正相關，高級別腫瘤（包括原位癌）有較高的敏感度，G3和高級別尿路上皮癌及原位癌者陽性率可高達84%；在G1和低級別腫瘤中的敏感度為16%。雖然尿細胞學結果評估會受到脫落細胞少、尿路感染、結石或膀胱灌注治療等因素影響，但總體特異度超過90%。尿中發現可疑癌細胞患者，需多次檢查核實，避免假陽性結果。尿細胞學檢查必須與膀胱鏡檢查及影像學檢查同時進行，以降低漏診率。

由於在尿液中長時間浸泡會造成脫落細胞退變，建議留取晨起第二次小便的尿液並儘快送檢。

流式細胞分析技術可應用於尿細胞學檢查，但臨床上不能替代常規尿細胞學檢查。

2.尿液膀胱腫瘤標誌物檢查

由於尿液細胞學的敏感度低，目前研究出多種尿液膀胱腫瘤標誌物檢查技術，美國FDA批准的膀胱癌尿液標誌物檢測方法包括核基質蛋白22（NMP22）、膀胱腫瘤抗原（BTA）、免疫-細胞檢查（ImmunoCyt）、纖維蛋白原降解產物（FB/FDP）和熒光原位雜交（FISH）等。其他包括：端粒酶、存活素、微衛星分析、細胞角蛋白檢查等，在檢測膀胱癌的臨床研究中顯示了較高的敏感度，但是特異度均低於尿細胞學檢查。

因尿液腫瘤標誌物檢測的敏感度高但特異度相對較低，尚未在臨床上廣泛應用。迄今為止，對膀胱癌患者，沒有任何一種尿腫瘤標誌物能夠取代膀胱鏡檢查和尿細胞學檢查。

（四）膀胱鏡檢查及活檢

膀胱鏡檢查和活檢是診斷膀胱癌最可靠的方法，也是術後復發監測的主要手段之一。原位癌主要依靠膀胱鏡檢查，常規影像學方法很難診斷（CT尿路造影、IVU或超聲等）。膀胱鏡檢查包括普通硬性膀胱鏡及軟性膀胱鏡檢查，鼓勵常規行無痛膀胱鏡檢查。若有條件，建議使用軟性膀胱鏡檢查，與硬性膀胱鏡相比，該方法具有損傷小、視野無盲區、相對舒適等優點。

膀胱鏡檢查可以明確膀胱腫瘤的數目、大小、形態（乳頭狀的或廣基的）、部位、生長方式及周圍膀胱黏膜的異常情況，同時可以對腫瘤和可疑病變進行活檢以明確病理類型及分化程度。

當尿脫落細胞學檢查陽性或膀胱黏膜表現異常時，建議行選擇性活檢，以明確診斷和了解腫瘤範圍。尿細胞學陽性而膀胱黏膜正常、懷疑有原位癌存在時，應考慮行隨機活檢。原位癌、多發性癌或腫瘤位於膀胱三角區或頸部時，伴發尿道前列腺部癌的危險性增加，建議行前列腺部尿道活檢明確病理。

由於發現原位癌的可能性很低（低於2%），目前不推薦對非肌層浸潤性膀胱癌的正常膀胱黏膜進行常規的隨機活檢或選擇性活檢。

膀胱鏡檢查有可能引起泌尿男生殖系統感染、尿道及膀胱出血、尿道損傷和尿道狹窄等併發症。

1.熒光膀胱鏡（fluorescence cystoscopy）:

熒光膀胱鏡檢查是通過向膀胱內灌注光敏劑，如: 5-氨基酮戊酸（5-ALA）、HAL、吡柔比星，產生的熒光物質能高選擇性積累在新生的膀胱黏膜組織中，在激光激發下病灶部位顯示為紅色熒光，與正常膀胱黏膜的藍色熒光形成鮮明對比，能夠發現普通膀胱鏡難以發現的小腫瘤或原位癌，檢出率可以提高14%~25%。

懷疑有膀胱原位癌或尿細胞學檢查陽性而普通膀胱鏡檢查黏膜正常時，建議選擇熒光膀胱鏡檢查。

熒光膀胱鏡檢查診斷膀胱癌的特異度63%，低於普通膀胱鏡（81%）。特異度相對不高的原因與炎症、近期膀胱腫瘤電切術和膀胱灌注治療等會導致假陽性結果。

2.窄譜光成像膀胱鏡（narrow band imaging，NBI）

NBI的原理是通過濾光器過濾掉普通內鏡光源所發出紅、藍、綠中的寬帶光譜，選擇415nm、540nm窄帶光。與傳統白光模式內鏡相比，顯示膀胱黏膜表面微細結構和黏膜下血管較清楚，立體感更強，有助於微小病灶的早期發現與診斷，能提高膀胱原位癌的檢出率，能降低術後複發率。文獻報道NBI膀胱鏡對膀胱原位癌診斷的敏感度、特異度和準確率均優於普通膀胱鏡。只能通過NBI發現而普通膀胱鏡未發現的腫瘤佔17.1%。約42%尿細胞學陽性而普通膀胱鏡檢陰性患者在接受NBI膀胱鏡檢查時發現膀胱腫瘤。

3.診斷性經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumors，TURBt）

如果影像學檢查發現膀胱內有腫瘤樣病變，可以省略膀胱鏡檢查，直接行診斷性TURBt。目的包括：切除腫瘤；明確腫瘤的病理診斷和分級、分期，為進一步治療以及預後判斷提供依據。

四、膀胱癌的組織病理學及分期

（一）膀胱癌的組織學類型

目前，膀胱腫瘤組織學分類推薦採用2016年《WHO泌尿系統及男性生殖器官腫瘤分類》分類標準（第4版）。包括最常見的尿路上皮腫瘤，其他如鱗狀細胞腫瘤、腺性腫瘤、臍尿管癌、神經內分泌腫瘤、黑色素細胞腫瘤、間葉來源腫瘤等。膀胱癌主要包括尿路上皮（移行細胞）癌、鱗狀細胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最為常見，佔膀胱癌的90% 以上，膀胱鱗狀細胞癌約佔3%~7% ；膀胱腺癌比例<2%。本指南主要探討膀胱尿路上皮癌的診斷及治療。

2016版WHO膀胱尿路上皮癌分類標準與2004版有部分變化（表1、表2）。

乳頭狀尿路上皮癌伴內翻結構，顧名思義具有內翻結構，癌細胞和腫瘤結構特點類似於低級別或高級別尿路上皮癌。缺少間質反應，不浸潤固有肌層。

惡性潛能未定的尿路上皮增生，是指上皮明顯增厚（一般≥10層），細胞密度增加，但是沒有或僅有輕度細胞異型性，沒有真乳頭結構。2/3的患者之前發生、或同時存在、或者後續進展為尿路上皮腫瘤。5年有將近40%患者進展為尿路上皮腫瘤。

尿路上皮異型增生是指細胞和結構具有腫瘤前特點，但是又達不到診斷尿路上皮原位癌的標準。實際應用中，不同病理醫師之間的一致性較低，CK20、Ki-67增值指數（一般>50%）和P53蛋白表達有助於該類型的診斷。尿路上皮異型增生和浸潤性尿路上皮癌發生相關，進展的發生率為15%～19%。

（二）膀胱癌的組織學分級、免疫組化及分子分型

膀胱癌的分級與復發和侵襲行為密切相關。膀胱腫瘤的惡性程度以分級（Grade）表示。目前普遍採用WHO分級法（WHO 1973，WHO 2004）。1973年WHO分級標準根據癌細胞的分化程度將膀胱癌分為高分化、中分化和低分化3級，分別用Grade 1、2、3或Grade I、Ⅱ、Ⅲ表示。

WHO 2004年分級標準將尿路上皮腫瘤分為乳頭狀瘤、低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤（Papillary urothelial neoplasms of low malignant potential，PUNLMP）、低級別乳頭狀尿路上皮癌（low grade）和高級別乳頭狀尿路上皮癌（high grade）。推薦採用2004年及2016版的分級標準（表3、圖2）。

圖2 WHO 1973及WHO 2004膀胱腫瘤分級方法對比

免疫組化檢測應用和分子分型：近年來國際病理協會（ISUP）提出了常用的標誌物。Uroplakin III最特異，但是敏感度較低（19%~60%）。而Uroplakin Ⅱ和Uroplakin III一樣特異，敏感度更高（63%~77%）。GATA3是另一個常用的標誌物，67%~90%的尿路上皮癌表達。100%的病例表達CK7，而67%的病例表達CK20，50%~62%的病例共同表達CK7和CK20。14%的高級別尿路上皮癌不表達CK7和CK20。而高級別尿路上皮癌表達CK34βE12。P63是另一個高表達的蛋白（81%~92%）。還有S-100P也是尿路上皮癌一個有用的標誌物。

尿路上皮癌分子分型根據CK5/6、CD44、CK20和P53表達情況分為基底樣型（Basal）、管腔樣型（Luminal）和野生型P53樣型，與預後相關，基底樣型預後最差，野生型P53樣型預後最好。

（三）膀胱癌的分期

採用最廣泛的是美國癌症分期聯合委員會（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）制訂的TNM分期系統，推薦應用2017年第8版。根據腫瘤是否浸潤膀胱肌層分為非肌層浸潤性膀胱癌（Non-muscle-invasive Bladder Cancer NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（Muscle-invasive Bladder Cancer MIBC）（表4）。

膀胱癌診斷及病理分級、分期的基本原則如下。

1.需詢問病史，體格檢查、超聲、泌尿系CT/MRI 檢查或CTU/MRU檢查、胸部X 線/或胸部CT檢查。

2.懷疑膀胱癌的患者應行膀胱鏡檢查；對可能需要行根治性膀胱切除術或需要化療的患者，建議同時病理活檢；部分患者行診斷性TURBT明確病理結果及病理分期。

3.懷疑原位癌、尿脫落細胞陽性而無明確腫瘤、無黏膜異常者應考慮隨機活檢，可選擇熒光膀胱鏡或NBI 膀胱鏡檢查。

4.肌層浸潤性膀胱癌有骨痛或鹼性磷酸酶升高懷疑有骨轉移者，建議骨掃描檢查。

5.尿膀胱腫瘤標誌物是一種無創檢查方法，對可疑尿路上皮腫瘤診斷；中、高危尿路上皮癌患者術後是否復發轉移有輔助作用。

6.推薦採用膀胱癌2017 TNM分期系統（AJCC）進行病理學分期；推薦採用2016版WHO膀胱尿路上皮癌分類標準。

非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）的標準治療手段首選經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBt），術後根據復發危險決定膀胱內灌注治療方案。非肌層浸潤性膀胱癌治療流程（圖3）。

肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）、鱗狀細胞癌、腺癌、臍尿管癌等以外科手術為主的綜合治療，手術主要為根治性膀胱切除術；部分患者可選擇行膀胱部分切除術；T2-T4aN0M0期膀胱尿路上皮癌可選擇術前新輔助化療，術後根據病理結果的高危因素決定是否輔以術後全身化療和（或）放療。轉移性膀胱癌以全身化療為主，可用姑息性手術、放療緩解症狀。肌層浸潤性膀胱癌治療流程（圖4）。

六、非肌層浸潤性膀胱癌的治療（NMIBC）（Ta，T1和Tis）

（一）非肌層浸潤性膀胱癌的危險度分級

非肌層浸潤性膀胱癌是指侷限於膀胱黏膜層（Tis、Ta）及固有層（T1），且肌層未見浸潤的膀胱乳頭狀惡性腫瘤，既往稱為表淺性膀胱癌（superficial bladder cancer），約75％的患者初診時為非肌層浸潤性膀胱癌，其中Ta佔70%、T1佔20%、Tis佔10%。Ta和T1分期雖然都屬於非肌層浸潤性膀胱癌，但兩者的生物學特性有顯著不同，固有層內血管及淋巴管豐富，因此T1期容易發生擴散。

影響NMIBC復發和進展的危險因素包括：腫瘤的數量、大小、分期、分級、復發頻率、是否存在原位癌。

與復發相關的主要危險因素包括腫瘤的數量（≥8個）和復發頻率（>1次/年）；與進展相關的主要危險因素包括分期（T1）、分級（G3或高級別）和存在原位癌。根據復發風險及預後的不同，NMIBC 可分為以下3組（表5）。

表5 NMIBC風險分組

1.經尿道膀胱腫瘤切除術（TURBt）及併發症

（1）TURBt既是非肌層浸潤性膀胱癌的標準治療方式，也是重要診斷方法，因其具有創傷小、出血少、術後恢復快的優點，是非肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方式。膀胱腫瘤確切的病理類型、分級、分期均可根據首次TURBt後的病理結果確定。

TURBt兩個目的：一是切除肉眼可見的全部腫瘤，二是切除腫瘤組織進行病理分級、分期。

腫瘤完全切除的方式包括分塊切除（包括腫瘤、膀胱壁基底及切除區域邊緣）或整塊切除（用單極或雙極電切、銩激光或鈥激光整塊切除腫瘤是可行的，約96%～100%的患者切除標本中有逼尿肌）。

如果腫瘤較小（小於1cm），可以將腫瘤與其基底的部分膀胱璧一起切除送病理檢查；如果腫瘤較大，則行分塊切除，先切除腫瘤的突起部分、然後切除腫瘤的基底部分，切除直至露出正常的膀胱壁肌層，標本中需包含膀胱肌層成分。在所有可見腫瘤被切除完畢後，應用電切環多切一片基底組織或用活檢鉗鉗取小塊基底組織送病理檢查，利於確定病理分期及下一步治療方案。TURBt時儘量避免燒灼，以減少對標本組織的破壞。

門診膀胱鏡檢查時發現的復發小Ta/G1腫瘤可選擇直接電灼治療，能減輕治療負擔，是可選擇的治療手段之一，目前尚無前瞻性比較研究來評估腫瘤的預後。

Meta分析12項隨機對照研究，共2258例肌層非浸潤性膀胱癌採用熒光膀胱鏡引導下手術，與常規手術相比能顯著降低術後複發率、延長首次復發時間間隔，延長無復發生存時間，提高腫瘤檢出率，但未能顯著降低進展為肌層浸潤性膀胱癌的風險。

研究顯示NBI指示下進行膀胱腫瘤電切手術，與白光下電切術相比，能夠降低低危非肌層浸潤性膀胱癌患者術後1年複發率（5.6%及27.3%）。

根據上述研究結果，採用熒光引導下的電切或NBI引導下TURBt，能提高腫瘤的發現率，但能否提高患者總體療效尚有待進一步證實。

（2）TURBt術後併發症：TURBt術後早期最常見的併發症是少量血尿和膀胱刺激症狀，常能自行緩解，主要併發症包括膀胱穿孔、持續性出血和尿道狹窄。

1）膀胱穿孔：應分辨穿孔屬於腹膜內還是腹膜外。對於腹膜外穿孔，可延長留置導尿管時間，一般可以自愈。對於腹膜內穿孔，建議進行開放性手術修補。在TURBt手術過程中，應注意避免過度充盈膀胱、切除側壁腫瘤時可配合應用肌松劑防止閉孔反射等來防止膀胱穿孔。

2）術後出血：TURBt術後血尿，積極保守治療無效的患者，常需要進行內鏡下電凝處理，除了處理原先切除的創面外，還需徹底檢查其餘的膀胱黏膜和膀胱頸，徹底取出血塊。內鏡止血後應囑患者暫停抗凝藥物並避免增加腹壓的動作。

3）尿道狹窄：TURBt手術時儘量避免損傷尿道。輕度尿道狹窄首選尿道擴張術，操作時應手法輕柔，避免出血。

2.非肌層浸潤性膀胱癌二次電切

NMIBC電切術後，腫瘤殘餘是腫瘤術後復發是重要原因之一。研究顯示，TURBt 術後腫瘤殘留與腫瘤分期、大小、數目以及醫師技術相關，單發腫瘤殘留率為22％，多發腫瘤的殘留率達45％，直徑<3cm殘留率為19％，≥3 cm殘留率為42％，中、高分級的T1期膀胱癌期患者，首次電切術後腫瘤殘餘率達33%~55%，TaG3期為41.4%。

由於電切技術和送檢腫瘤標本質量問題，存在病理分期偏差。研究顯示約1.3%~25%首次電切為T1期的患者在二次電切後被證實為MIBC；若首次電切標本無肌層成分，二次電切發現45%為 MIBC ，二次電切可糾正 9%~49％患者的病理分期。

研究顯示：142例T1期MIBC在首次電切術後2~6周內進行二次電切，OS基本相似，但能降低術後腫瘤複發率和進展率。一項多中心回顧性研究顯示：評估2451例T1G3/HG患者，二次切除能降低初次切除標本中無肌肉成分患者的腫瘤複發率及腫瘤進展率。

因此，目前研究顯示：二次電切能發現膀胱腫瘤殘留病灶，獲得更準確的病理分期，增加無復發生存率，改善患者預後，提高治療效果。

（1）二次電切適應證包括：①首次TURBt不充分；②首次電切標本中沒有肌層組織，TaG1（低級別）腫瘤和單純原位癌除外；③T1期腫瘤；④G3（高級別）腫瘤，單純原位癌除外。

（2）二次電切時機：首次TURBt術後間隔時間過長會影響後期灌注化療，若間隔時間過短因膀胱黏膜炎性水腫等，與殘存的腫瘤病變區分困難而影響術中判斷。

回顧性研究顯示：首次TURBt術後6周內行二次電切，能顯著降低患者的複發率和進展率，提高3 年無復發生存率。因此，目前推薦首次術後2~6周左右行二次電切，原腫瘤部位需要再次進行切除。

（3）手術要點包括：依次切除原腫瘤基底部位（包括周圍黏膜炎性水腫區域）、其他可疑腫瘤的部位，需切除至膀胱深肌層。建議在基底部以活檢鉗或電切環取活檢，必要時可以進行隨機活檢。

二次電切的手術併發症較少，主要為出血、尿道損傷等，經過保守治療均可恢復

（4）二次電切術後灌注：推薦在二次電切術後24 小時內即刻灌注治療，術中出現膀胱穿孔或嚴重的肉眼血尿者不建議灌注。對於高危NMIBC患者二次電切術後病理未見腫瘤殘存，推薦膀胱灌注BCG或灌注化療藥物。若術後有腫瘤殘存，推薦BCG膀胱灌注治療或膀胱切除術；若二次電切病理期為MIBC，建議行根治性膀胱切除術。

3.經尿道膀胱腫瘤激光手術

應用於臨床的激光包括2μm連續激光、鈥激光、綠激光及銩激光等。術前需行腫瘤活檢以明確病理診斷。激光手術可以凝固、汽化切割組織，術中出血和發生閉孔神經反射的概率低。適合於非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的治療。經尿道膀胱腫瘤激光手術的療效與TURBt相似。

光動力學治療（photodynamic therapy ，PDT）是利用膀胱鏡將激光與光敏劑相結合的治療方法。腫瘤細胞攝取光敏劑後，在激光作用下產生單態氧，使腫瘤細胞變性壞死。膀胱原位癌、反覆復發、不能耐受手術、BCG灌注治療失敗患者可嘗試選擇光動力學治療。

常用膀胱內灌注的光敏劑包括5-氨基乙酰丙酸（5-HAL）、氨基酮戊酸已酯（HAL）。其確切療效尚有待多中心大樣本的臨床研究證實。

5.膀胱部分切除術

由於絕大部分NMIBC患者均可通過TURBt 切除，因此，除少數有足夠切緣的單發孤立性腫瘤、膀胱憩室內腫瘤且隨機活檢未發現原位癌的患者，可選擇膀胱部分切除術。

6.根治性膀胱切除術

若NMIBC患者存在以下高危情況：多發及反覆復發高級別腫瘤、高級別T1期腫瘤；高級別腫瘤合伴有原位癌、淋巴血管浸潤、微乳頭腫瘤或BCG灌注失敗的患者，推薦行根治性膀胱切除術。對不接受膀胱切除的患者可選擇同步放化療或TURBt+BCG膀胱灌注，需將不同治療方案的優缺點告知患者，與患者溝通討論後決定。

1.膀胱灌注化療

非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBt術後複發率高，5年內複發率為24%~84%。復發與原發腫瘤切除不完全、腫瘤細胞種植或新發腫瘤有關；部分患者會進展為肌層浸潤性膀胱癌，因此，推薦所有NMIBC患者進行術後輔助性膀胱灌注治療，包括膀胱灌注化療和膀胱灌注免疫治療。

TURBt術後即刻膀胱灌注化療能夠殺滅術中播散的腫瘤細胞和創面殘留的腫瘤細胞，能顯著降低NMIBC患者的複發率。研究顯示：2844例非肌層浸潤性膀胱癌TURBt術後即刻灌注絲裂黴素C，複發率為27%，對照組為36%；另一項III期臨床研究顯示：與對照組比，術後即刻灌注吉西他濱能使複發率降低34%。最新薈萃分析顯示：2278例NMIBC患者，TURBt術後即刻膀胱灌注化療五年複發率降低14%（59%降低到45%）。

因此，為預防腫瘤細胞種植，所有NMIBC患者均推薦行術後即刻膀胱灌注化療，應在術後24小時內完成膀胱灌注化療。若TURBt術中膀胱穿孔或術後嚴重肉眼血尿時不建議使用。因為可能增加細菌性膿毒症甚至死亡風險，嚴禁術後早期應用卡介苗進行膀胱灌注。

膀胱灌注方案包括早期灌注（誘導灌注）：術後4~8周，每週1次膀胱灌注；之後維持灌注：每月1次，維持6~12個月。

①低危NMIBC患者術後即刻灌注後，腫瘤複發率很低，因此即刻灌注後不推薦維持膀胱灌注治療。

②中危NMIBC患者，一般建議術後即刻膀胱灌注後，繼續膀胱灌注化療，每週1次，共8周，隨後每月1次，共10個月，預防復發。

③對於高危NMIBC患者，推薦術後膀胱灌注卡介苗（BCG），預防復發及進展。若復發耐受BCG，可選擇術後維持膀胱灌注化療。

目前，沒有證據顯示不同藥物的維持灌注化療方案療效無顯著差別，但均不推薦1年以上的膀胱灌注化療。

常用灌注化療藥物包括吡柔比星（常用劑量為每次30~50mg）、表柔比星（常用劑量為每次50~80mg）、多柔比屋（常用劑量為每次30~50mg）、羥基喜樹鹼（常用劑量為每次10~20mg）、絲裂黴素（常用劑量為每次20~60mg）、吉西他濱（常用劑量為每次1000毫克）等。

尿液的pH值、化療藥的濃度與膀胱灌注化療效果有關。灌注前禁水6小時，減少尿液將藥物稀釋。化療藥物應通過導尿管灌入膀胱，並保留0.5~2小時。

膀胱灌注化療的主要不良反應是化學性膀胱炎，與灌注劑量和頻率相關，表現為尿頻、尿急、尿痛，嚴重者可伴有肉眼血尿或尿中有脫落的膀胱黏膜排出。輕者在灌注間歇期可自行緩解，多飲水即可。若出現嚴重的膀胱刺激症狀時，應延遲或停止灌注治療，多數不良反應在停止灌注後可以自行改善（表6）。

卡介苗（BCG）：BCG是高危非肌層浸潤性膀胱癌TURBt後首選的輔助治療藥物。BCG的確切作用機制尚不清楚，目前研究認為是通過膀胱內灌注免疫製劑，誘導機體局部免疫反應，細胞介導的細胞毒效應可能起重要作用，以預防膀胱腫瘤復發、控制腫瘤進展，但對患者總生存及腫瘤特異性生存沒有明確療效。

絕對適應證：包括高危NMIBC和膀胱原位癌。

相對適應證：中危NMIBC患者。

不推薦低危NMIBC患者使用BCG膀胱灌注治療。

與單純TURBt相比，TURBt術後聯合BCG膀胱灌注能預防NMIBC術後復發，降低中危、高危腫瘤進展的風險。因此，高危NMIBC，推薦BCG膀胱灌注免疫治療。

中危NMIBC患者術後5年的複發率為42%~65%，腫瘤進展的風險為5%~8%。對於中危NMIBC患者，一般推薦膀胱灌注化療，部分患者可選擇BCG 灌注治療。

BCG膀胱灌注免疫治療的最佳療程目前尚無定論。由於術後膀胱有開放創面或有肉眼血尿等，即刻BCG灌注易引起嚴重的不良反應，有造成結核播散風險，因此禁止術後即刻灌注，通常在術後2~4周後開始進行膀胱腔內BCG灌注。

BCG膀胱灌注尚無公認的最佳方案。目前BCG治療一般採用6周灌注誘導免疫應答，再定期進行3周的灌注強化以維持良好的免疫反應。BCG需要維持灌注1年以上方能得到臨床獲益，腫瘤進展的概率降低37%。灌注時間從18~27周不等，最長維持灌注3年，但沒有證據表明任何一種方案明顯優於其他。

BCG維持灌注治療的具體方案及劑量目前尚無定論。高危NMIBC患者，BCG 灌注治療一般採用60~120mg BCG溶於50~60ml生理鹽水中膀胱灌注，每次保留2小時，1次/周，連續6周，誘導免疫應答；此後需維持BCG灌注1~3年（至少1年），分別在第3、6、12、18、24、36個月時重複BCG灌注 1次/周×3周以保持和強化BCG的療效。對於中危NMIBC患者，建議使用1/3 標準劑量，其療效與全劑量相同，不良反應明顯減少，但嚴重的全身毒性反應發生率並沒有明顯降低。

禁忌證：TURBt術後兩週內；有嚴重血尿；外傷性導尿後；有症狀的尿路感染患者。

BCG膀胱腔內灌注的主要不良反應包括膀胱刺激症狀、血尿和全身流感樣症狀，少見的嚴重不良反應包括結核敗血症、肉芽腫性前列腺炎、附睪睪丸炎、關節痛和（或）關節炎、過敏反應等。

膀胱原位癌（Tis）雖屬於非肌層浸潤性膀胱癌，但通常分化差，屬於高度惡性腫瘤，發生肌層浸潤的風險高於Ta、T1期膀胱癌。Tis常與Ta、T1 期膀胱癌或肌層浸潤性膀胱癌同時存在，是預後欠佳的危險因素之一。

單純TURBt無法治癒Tis，與膀胱灌注化療相比，BCG灌注治療Tis完全緩解率增加，降低腫瘤進展的風險。

Tis的標準治療方案是TURBt術，術後輔助BCG膀胱灌注治療。BCG 膀胱灌注治療的完全緩解率達到72%~93%，明顯高於膀胱灌注化療（48%），能明顯降低腫瘤複發率和進展率。若患者無法耐受BCG灌注，也可選擇灌注化療。約10%至20%的完全應答者最終進展為肌肉浸潤性膀胱癌，而無應答者佔66%。

BCG 治療期間，每3~4個月定期進行膀胱鏡及尿脫落細胞學檢查，若治療9個月時未達到完全緩解、或發生腫瘤復發、進展，推薦行根治性膀胱切除術。當Tis合併有肌層浸潤性膀胱癌時，推薦行根治性膀胱切除術。

NMIBC患者TURBt術後膀胱灌注化療後出現復發的患者，建議再次TURBt治療。術後可更換膀胱灌注化療藥物進行重新膀胱灌注治療，也可選擇BCG灌注，術前膀胱灌注化療對再次卡介苗灌注的療效無影響。

對反覆復發和多發者，建議行BCG灌注治療或根治性膀胱切除。對於隨訪時出現MIBC；BCG灌注三個月後出現高級別NMIBC；3~6個月時發現Tis；BCG治療中或治療後出現高級別NMIBC的患者，考慮是卡介苗難治性膀胱癌，此類患者推薦行根治性膀胱切除。

（六）尿細胞學陽性，膀胱鏡及影像學檢查陰性患者治療

TURBt術後複查時發現尿細胞學陽性，但膀胱鏡檢查及影像學檢查陰性患者，建議行膀胱鏡下隨機活檢、上尿路細胞學檢查及影像學檢查明確是否有腫瘤，必要時行輸尿管鏡檢查。若隨機活檢病理為腫瘤，推薦BCG膀胱灌注治療，若完全反應需維持灌注；若無效或部分緩解，可選擇全膀胱切除、更換灌注藥物或臨床試驗藥物等。若上尿路腫瘤細胞陽性同時輸尿管鏡及影像檢查陽性需按照上尿路腫瘤治療。若隨機活檢及上尿路檢查均陰性，建議定期複查。

（七）NMIBC患者的隨訪（圖3）

超聲檢查是最常規的複查手段。膀胱鏡檢查是NMIBC患者複查時的首選的方法，檢查中若發現膀胱黏膜可疑病變，均應行活檢明確病理結果。必要時行尿脫落細胞學、CT/CTU或MRI/MRU等檢查，但均不能完全代替膀胱鏡檢查。

推薦所有NMIBC患者在術後3個月時進行第一次膀胱鏡檢查，但如果存在手術切除不完全、腫瘤進展迅速可適當提前。

低危患者術後三個月內進行膀胱鏡檢查，如第一次膀胱鏡檢查陰性，建議術後1年時行第二次膀胱鏡檢查，之後每年1次直到第5年。

高危患者推薦前2年每3個月行1次尿細胞學及膀胱鏡檢查，第3年開始每6個月1次，第5 年開始每年1次直到終身；高危患者每年1次上尿路檢查（CTU或IVU檢查）。

中危患者隨訪方案介於兩者之間，依據患者個體預後因素和一般情況決定。隨訪過程中，一旦出現復發，治療後的隨訪方案按上述方案重新開始。

患者隨訪期間出現細胞學檢查陽性和膀胱未見腫瘤時，推薦採用隨機活檢或熒光或NBI膀胱鏡引導活檢（如果有設備）和CT/CTU（瞭解上尿路情況）、尿道前列腺活檢。

1.TURBt術是非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的首選治療方法。腫瘤完全切除方式包括分塊切除（包括腫瘤、膀胱壁基底及切除區域邊緣）或整塊切除，TaG1/LG腫瘤外，標本中需包含肌層成分，避免燒灼。

2.對低危NMIBC，術後單劑量即刻膀胱灌注化療，不推薦維持膀胱灌注治療。

3.對中危患者，既往復發率低（小於或等於每年復發1次）的患者；EORTC復發評分＜5的中危的患者，術後單劑量即刻膀胱灌注化療，不推薦維持膀胱灌注治療。

所有其他中危患者，即刻灌注化療後行維持膀胱灌注化療；也可選擇BCG治療（誘導加3周灌洗在及3，6個月和12個月），維持1年。

4.高危NMIBC，術後單劑即刻膀胱灌注化療後，2~4周後待膀胱創面癒合後，首選BCG膀胱灌注治療，維持1~3年（至少維持1年），也可選擇膀胱灌注化療。

對T1G3/HG併發膀胱CIS；多和（或）大T1G3/HG和（或）複發性T1G3/HG；T1G3/HG與前列腺尿道Tis、尿路上皮癌合併其他組織分化；淋巴管浸潤等，應考慮行根治性膀胱切除術，若不願意或不適合者，可行BCG灌注治療，維持1~3年。

5.膀胱灌注治療無效的NMIBC （如腫瘤進展、多次復發、Tis和T1G3 腫瘤經TURBt及BCG膀胱灌注治療失敗等），推薦行根治性膀胱切除術，部分患者可考慮行保留膀胱綜合治療。

6.若有設備，術中可選擇採用熒光膀胱鏡或NBI膀胱鏡，提高TIS或微小病灶診斷率。特別適合尿細胞學陽性而膀胱鏡檢查未見腫瘤者，建議正常黏膜活檢。

7.首次手術腫瘤切除不完全、標本內無肌層、高級別腫瘤、T1期腫瘤，推薦術後2~6 周再次TURBT，需切除原腫瘤基底部位。

8.經尿道激光手術可作為NMIBC患者的一種治療選擇。

9.尿道前列腺部的Tis患者，可選擇經尿道前列腺切除術和BCG膀胱灌注。

10.細胞學陽性，但膀胱鏡檢查陰性的患者，需排除上尿路上皮癌，膀胱Tis（隨機活檢或熒光膀胱鏡、NBI膀胱鏡引導活檢）和尿道前列腺部（尿道前列腺部活檢）。

11.病理報告應明確腫瘤部位、腫瘤分級、腫瘤浸潤深度、是否存在Tis、逼尿肌成分、否侵犯淋巴管。

12.TURBt及病理學檢查是獲得NMIBC準確分期的重要步驟，標本中無逼尿肌成分與腫瘤殘留、低估分期顯著相關。

13.對小Ta G1/LG患者，門診進行復發小乳頭狀腫瘤的電灼是可行的和安全的。

七、肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的治療及隨訪

肌層浸潤性膀胱癌患者建議行血鹼性磷酸酶檢查；肝腎功能檢查；全身骨掃描（特別是鹼性磷酸酶升高或骨痛症狀患者）；CT 、MRI檢查、必要時行PET-CT檢查以明確臨床分期及是否有轉移。其中胸部、腹部和盆腔CT/CTU和（或）MRI/MRU檢查是MIBC的分期及瞭解上尿路情況最重要的檢查手段之一。

MIBC患者的治療方式包括：根治性膀胱切除術、膀胱部分切除術、新輔助/輔助化療、保留膀胱綜合治療等。肌層浸潤性膀胱癌治療流程（圖4）。

（一）根治性膀胱切除術

根治性膀胱切除術同時行盆腔淋巴結清掃術，是肌層浸潤性膀胱癌的標準治療方案，是提高患者生存率、避免局部復發和遠處轉移的有效治療方法。研究證實術前新輔助化療聯合根治性膀胱切除，可進一步提高膀胱尿路上皮癌患者的生存率。

1.根治性膀胱切除術適應證

①T2～4aN0～Nx，M0期肌層浸潤性膀胱癌。②BCG治療無效的Tis；高危非肌層浸潤性膀胱癌T1G3（高級別）腫瘤；卡介苗難治性膀胱癌。③術後反覆復發的非肌層浸潤性膀胱癌。④腺癌、鱗癌等病理類型；TURBt和膀胱灌注治療無法控制的廣泛乳頭狀病變及高危非肌層浸潤性膀胱癌T1G3（高級別）腫瘤。

有以上指徵者，推薦行根治性膀胱切除術。

挽救性（姑息性）膀胱切除術的指徵：非手術治療無效、保留膀胱治療後腫瘤復發。也用作姑息性干預，包括瘻管形成、疼痛和複發性血尿患者。除有嚴重合並症（心、肺、肝、腦、腎等疾病）不能耐受手術者外，有以上指徵者，可選擇行挽救性膀胱切除術。

2.根治性膀胱切除術禁忌證

①已有遠處轉移的膀胱癌；②有嚴重出血傾向者；③有嚴重合並症（心、肺、肝、腦、腎等疾病）及體質虛弱不能耐受手術者。

3.根治性膀胱切除術的手術範圍

經典的根治性膀胱切除術的手術範圍包括：膀胱及周圍脂肪組織、輸尿管遠端，並行盆腔淋巴結清掃術；男性應包括前列腺、精囊，女性應包括子宮、部分陰道前璧、附件。如果腫瘤侵犯尿道、女性膀胱頸部或男性前列腺部，或術中冰凍發現切緣陽性，則需行全尿道切除。

對於性功能要求高的較年輕男性患者，若腫瘤侷限、前列腺、前列腺尿道部及膀胱頸部無任何腫瘤，可選擇保留性功能的膀胱切除術（SPC）；女性保留神經血管束及子宮、陰道。保留神經血管束可以使部分患者保留性功能。對於選擇原位新膀胱作為尿流改道的患者，儘可能保留支配尿道的自主神經有助於改善術後尿控。若腫瘤沒有侵犯陰道前壁可儘量保留，未絕經女性若卵巢未受侵犯可以保留。

保留性功能的手術在術中應以保持腫瘤根治效果為前提，術後需嚴密隨訪。保留性功能膀胱切除術不是MIBC標準治療手段。

4.盆腔淋巴結清掃術

盆腔淋巴結清掃不僅是一種治療手段，也為預後判斷提供重要的信息。研究顯示：肌層浸潤性膀胱癌出現淋巴轉移風險達24%以上，並與腫瘤浸潤深度相關（pT2a 9%~18%、pT2b 22%~41%、pT3 41%~50%、pT4 41%~63%）。因此盆腔淋巴結清掃是根治性膀胱切除術的重要組成部分。

淋巴結清掃術式包括：標準淋巴結清掃和擴大淋巴結清掃兩種。92%的膀胱淋巴引流位於輸尿管跨越髂血管平面以下，因此對於大部分患者，推薦行標準盆腔淋巴清掃。若術前或術中懷疑淋巴結轉移者應考慮擴大淋巴結清掃。

標準淋巴結清掃的範圍：近端至髂總血管分叉處，外側至生殖股神經外側，遠端至旋髂靜脈和Cloquet 淋巴結，後方至髂內血管，包括閉孔、髂內及髂外淋巴結及骶骨前淋巴結。

擴大淋巴結清掃：在標準淋巴結清掃的基礎上向上擴展至腹主動脈分叉處，包括腹主動脈分叉區域的所有淋巴結，骶前和髂血管交叉輸尿管內側，髂總血管、腹主動脈遠端及下腔靜脈周圍淋巴脂肪組織。淋巴結清掃術應與根治性膀胱切除術同期進行，應清除雙側清掃範圍內的所有淋巴脂肪組織。

超大範圍的淋巴結清掃：延伸到腸繫膜下動脈的水平。

5.根治性膀胱切除術的手術方式

根治性膀胱切除術可以分為開放手術和腹腔鏡手術兩種，腹腔鏡手術包括常規腹腔鏡手術和機器人輔助腹腔鏡手術。

腹腔鏡手術對術者的操作技巧要求較高、手術時間、總體併發症、術後切緣陽性率以及淋巴結清掃效果等與開放手術相似，但具有失血量少、副損傷小、術後疼痛輕、恢復快的優點。機器人輔助腹腔鏡根治性膀胱切除術更精細和更有利於手術操作。

6.根治性膀胱切除術的併發症和生存率

根治性膀胱切除術屬於高風險的手術，圍手術期併發症可達28%~64% ，圍手術期的死亡率為2.5%~2.7% ，主要死亡原因有心血管併發症、敗血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血。

盆腔淋巴結轉移是顯著影響膀胱癌患者預後的重要因素。一項研究中，1054例肌層浸潤性膀胱癌行根治性膀胱切除術，5年無復發生存及總生存分別為68%及66%；10年時分別為60%及43%。盆腔淋巴結轉移者5年無復發生存率為34%~43%。

另有研究顯示：肌層浸潤性膀胱癌行根治性膀胱切除術後，總體的5年生存率約為 54.5%~68%。無區域淋巴結轉移者，5年和10年生存率：T2期為89%和78%；T3a期為87%和76%；T3b期為62%和61%；T4期為50%和45%。而伴有區域淋巴結轉移者，5年生存率僅有35%。淋巴結陽性患者5年和10年總體生存率為25%~35%和21%~34% 。

（二）膀胱部分切除術

膀胱部分切除術不是肌層浸潤性膀胱癌患者首選的手術方式。

以下情況時患者可選擇膀胱部分切除術：位於膀胱憩室內的腫瘤或某些特殊類型的膀胱癌（如臍尿管癌等）；位於膀胱頂部的單發肌層浸潤性膀胱腫瘤（cT2）、遠離膀胱頸部及三角區並有足夠手術切緣的腫瘤（其他部位的膀胱壁無原位癌）的患者可選擇膀胱部分切除術。

（三）新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy）及術前放療

對於擬行根治性膀胱切除術的cT2~T4a 期，淋巴結未見轉移患者，推薦新輔助化療聯合根治性膀胱切除術；pT3~pT4或淋巴結轉移的患者建議術後輔助化療。由於目前缺少足夠的臨床實驗數據支持，對無法耐受以順鉑為基礎的聯合新輔助化療的患者，不推薦應用卡鉑代替順鉑，建議直接行根治性膀胱切除術，不推薦新輔助化療。

多項隨機試驗和薈萃分析顯示：肌層浸潤性膀胱癌患者接受順鉑為基礎的新輔助化療可以明顯提高腫瘤完全反應率並延長患者的總體生存時間，患者死亡風險降低10%~13% ，五年總體生存率提高5~8%，對cT3患者5年生存率提高可達11%。

常用的新輔助化療方案包括：吉西他濱聯合順鉑：4個週期（21天或28天為一週期均可接受。21天方案延遲時間短，劑量依從性可能更好）。

DD-MVAC（劑量密集的甲氨蝶呤、長春鹼、多柔比星和順鉑）聯合生長因子，3~4個週期。

CMV方案：（順鉑、甲氨蝶呤和長春鹼）3個週期。

對於腎功能輕度損傷的患者，可考慮分次給予順鉑（如35mg/m2 d1、2或d1、8）。雖然方案更安全，但相對療效尚不確定。

不良反應以及是否會影響手術是影響是否採用新輔助治療決策的重要因素。根據目前的臨床數據，新輔助化療主要引起包括消化道反應、貧血及白細胞降低等不良反應，未增加術後3~4級併發症發生率手術完成率與無化療組相似。一般推薦患者身體狀態評分（PS）0~1分，血清肌酐清除率>50ml/min。

MIBC患者術前放療：MIBC患者術前接受放射劑量45~50 Gy放療（RT），4~6周後出現病理降期（pCR）達（9%~34%）。有研究認為術前RT能減少根治性膀胱切除術後的局部複發率。但目前缺乏高質量研究證據支持術前RT能減少MIBC患者根治性膀胱切除術後的局部複發率，能提高患者生存率。五項隨機試驗的薈萃分析顯示MIBC患者術前新輔助放療五年生存率無顯著差異。因此目前不推薦術前放療。

（四）MIBC術後輔助化療（adjuvant chemotherapy）

肌層浸潤性膀胱癌患者膀胱切除術後是否進行輔助化療目前尚沒有結論。目前尚缺乏前瞻性對照研究證據。有多項Meta薈萃分析顯示：MIBC患者術後行輔助化療使死亡風險降低23%，提高無復發生存期（DFS）。回顧性研究5653例行根治性膀胱切除術患者，術後23%進行輔助化療，顯示輔助化療能提高患者總生存期。

目前研究顯示，術後輔助化療對於未轉移的MIBC患者生存期的改善，循證醫學證據不如新輔助化療。臨床研究證實有高危復發風險的患者術後接受含順鉑的聯合化療可以降低腫瘤複發率，支持肌層浸潤性膀胱癌[pT3/4和（或）PN+M0]，特別是未進行術前新輔助化療的高復發風險的患者進行術後輔助化療。目前臨床中多采用以鉑類為基礎的聯合化療方案。

對於身體條件不能耐受根治性膀胱切除術，或不願接受根治性膀胱切除術的肌層浸潤性膀胱癌患者，可以考慮行保留膀胱的綜合治療。但目前尚存在不同程度的爭議，需慎重考慮及選擇。

保留膀胱的手術方式有兩種：TURBt和膀胱部分切除術。對於多數要求保留膀胱的MIBC患者，通過TURBt最大限度切除腫瘤後進行放化療是此類患者的基本治療方案。

由於肌層浸潤性膀胱癌淋巴結轉移比例較高，需要與選擇保留膀胱治療的患者進行仔細溝通，對腫瘤性質、浸潤深度進行綜合評估，選擇保留膀胱的手術方式，並輔以術後輔助化療和放療，術後需密切隨訪，必要時行挽救性膀胱切除術。

肌層浸潤性膀胱癌患者施行保留膀胱綜合治療的5年總體生存率為45%～73%，10年總體生存率為29%～49%。

（1）單純TURBt

部分腫瘤侷限於淺肌層，且對腫瘤基底二次電切術活檢陰性的患者可採用，術後行BCG膀胱灌注治療。

主要適用於不適合根治性膀胱切或不能耐受化療的患者。這組患者5年存活率為30%~60%，腫瘤特異存活率從20%~50%。

（3）TURBt聯合化療

病理完全反應率為8%~26%。對T3/4期患者使用順鉑為基礎的化療，其CR和PR率分別為11%和34%。3週期化療後，通過膀胱鏡和活檢再次評估是否有殘餘病灶，如病灶仍存在，則行挽救性根治性膀胱切除術。

（4）TURBt聯合放、化療

最大限度TURBt手術後，以順鉑為基礎的化療聯合放療可使完全緩解率達到60%~80%。40%~45%的患者保留膀胱存活4~5年，長期存活達50%~60%（與根治性膀胱切除術相仿）。若聯合治療不敏感，推薦早期行根治性膀胱切除術。

（5）膀胱部分切除術聯合化療

約5%的肌層浸潤性膀胱癌可通過膀胱部分切除達到治癒的目的，約27% 的患者避免根治性膀胱切除術。

由於單一的治療手段難以達到理想的保留膀胱的效果，目前保留膀胱的治療多采取手術、化療和放療的三聯綜合治療。該治療方案的選擇指徵必須嚴格控制，患者必須具有良好的依從性，才能得到較好的治療效果。

一項包含340例MIBC患者的研究，分為單純EBRT、EBRT同步化療或新輔助化療聯合EBRT治療組。總CR率為55%，10年疾病特異生存（DSS）和總生存（OS）分別為35%和19%。單純EBRT後，完全緩解率為64%，同步化療為79%，新輔助化療為52%。年齡越小，腫瘤分期越低，無Tis與生存率的改善顯著相關。

作為保留膀胱綜合治療一種手段，EBRT適用於不耐受或不接受膀胱切除術的MIBC患者，不推薦單純放療。

（六）cT4b期及淋巴結陽性患者的治療

cT4b期且淋巴結陰性患者推薦的基本治療是系統化療或放療聯合化療。化療2~3個週期後評估療效，40~45Gy劑量放療3周後評估療效。若沒有腫瘤則繼續鞏固治療或姑息性膀胱切除術。若有腫瘤殘存，可選擇更改化療方案、放療或姑息性膀胱切除術。

cT4b期伴淋巴結陽性患者的治療：建議行系統化療或同步放化療，若評估無進展，可增加放療劑量或姑息性膀胱切除術。如伴發嚴重血尿、輸尿管腎盂嚴重積水等可姑息性膀胱切除並尿流改道。

（七）尿流改道術

根治性膀胱切除時應同期行永久性尿流改道手術，對年老體弱不能耐受較大手術或因腫瘤引起腎功能嚴重受損的患者，應先行尿流改道手術，再擇期行根治性膀胱切除手術。

尿流改道術尚無標準治療方案。目前有多種方法可選，包括不可控尿流改道、可控尿流改道及腸代膀胱手術等。

手術方式的選擇需要根據患者的具體情況，如年齡、伴發疾病、預期壽命、盆腔手術及放療史等，並結合患者的要求及術者經驗認真選擇。保護腎功能、提高患者生活質量是治療的最終目標。

隨著腹腔鏡技術的普及，腹腔鏡手術和機器人輔助的腹腔鏡手術也己應用於多種尿流改道術。現多采用在腹腔鏡下行膀胱切除術後通過小切口在腹腔外行尿流改道術。腹腔鏡下尿流改道方式選擇原則與開放性手術基本相同。

目前主要有以下幾種尿流改道術式。

1.原位新膀胱術（ orthotopic neobladder）

原位新膀胱術由於患者不需要腹壁造口，保持了生活質量和自身形象，已逐漸成為根治性膀胱切除術後尿流改道的主要手術方式之一。首選末段迴腸去管化製作的迴腸新膀胱，如Studer膀胱，M形迴腸膀胱等。有報道顯示去帶乙狀結腸新膀胱亦取得較好療效，升結腸、盲腸、胃應用相對較少。術後1年日間控尿率可達87%-96% ，夜間控尿率可達72%-95%。

缺點：可能出現尿失禁和排尿困難，部分患者需要長期導尿或間歇性自我導尿。

原位新膀胱應滿足以下條件：①尿道完整無損和外括約肌功能良好；②術中尿道切緣陰性；③腎臟功能良好；④腸道無明顯病變。

禁忌證：高劑量術前放療、複雜的尿道狹窄、生活不能患者、腫瘤侵犯膀胱頸及尿道。

2.迴腸膀胱通道術（ileal conduit）

迴腸通道術是一種經典的簡單、安全、有效的不可控尿流改道的術式，是不可控尿流改道的首選術式，也是最常用的尿流改道方式之一。

主要缺點是需腹壁造口、終身佩戴集尿袋。術後早期併發症可達48%，包括尿路感染、腎孟腎炎、輸尿管迴腸吻合口漏或狹窄。主要遠期併發症是造口相關併發（24%）、上尿路的功能和形態學上的改變（30%）。各種形式的腸道尿流改道中，迴腸通道術的晚期併發症要少於可控貯尿囊或原位新膀胱。

伴有短腸綜合徵、小腸炎性疾病、迴腸受到廣泛射線照射的患者不適於此術式。

無法採用迴腸的患者，可採用結腸通道術（colon conduit）作為替代術式。橫結腸膀胱術對於進行過盆腔放療或輸尿管過短的患者可選用。

3.輸尿管皮膚造口術（Ureterocutaneostomy）

輸尿管皮膚造口術是一種簡單、安全的術式。適用於預期壽命短、有遠處轉移、姑息性膀胱切除、腸道疾患無法利用腸管進行尿流改道或全身狀態不能耐受手術者。

輸尿管皮膚造口術後出現造口狹窄和逆行泌尿系感染的風險比迴腸通道術高。

4.其他尿流改道方法

（1）經皮可控尿流改道術

由腸道去管重建的低壓貯尿囊，抗反流輸尿管吻合和可控尿的腹壁造口組成，患者術後需間歇性自行插管導尿。該術式併發症發生率高，目前已趨於淘汰。

（2）利用肛門控尿術式

利用肛門括約肌控制尿液的術式包括：①尿糞合流術，如輸尿管乙狀結腸吻合術；②尿糞分流術，如直腸膀胱術。

無論採用何種尿流改道方式，患者術後應定期複查，瞭解是否存在上尿路梗阻、感染以及結石情況，及時治療以保護腎功能。

膀胱癌患者確診時約10%~15%已發生轉移，根治性膀胱切除術的患者術後約50%出現復發或轉移，其中局部復發佔10%~30%，其餘大部分為遠處轉移。

主要治療方法包括全身化療、化療聯合放療或單純放療等。基於順鉑的聯合化療是轉移性膀胱尿路上皮癌的最重要的標準治療方案。

尿路上皮癌細胞已被證明對於鉑類、吉西他濱、阿黴素及紫杉醇等化療藥物敏感。常用的一線化療方案包括：GC、DD-MVAC（改良MVAC強化方案）和MVAC等方案。轉移性膀胱尿路上皮癌患者對於含鉑類藥物的聯合化療方案總體反應率可達50%左右，幾乎所有人都會進展，中位生存時間約為14個月，五年生存率約5%~20%。

（一）化療

化療是轉移性膀胱尿路上皮癌患者最重要的治療方法（表7）。

1.轉移性膀胱癌的一線化療方案

能耐受順鉑的患者：吉西他濱聯合順鉑；DD-MVAC聯合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。

不能耐受順鉑的患者：卡鉑聯合吉西他濱；Atezolizumab（阿特珠單抗）及Pembrolizumab （帕姆單抗）；吉西他濱聯合紫杉醇。或異環磷酰胺、多柔比星、吉西他濱序貫化療（腎功能及身體狀態好）。

（1）GC方案（吉西他濱聯合順鉑）

GC方案是目前臨床最常用的標準一線治療方案，不良反應較MVAC方案較低而療效相似。吉西他濱1000mg/第1、8天靜脈滴注，順鉑70mg/m2，第2天靜脈滴注，每3周（21天方案）為一個週期。GC方案的CR為15%，PR為33%，中位疾病進展時間為23周，中位總生存時間為13.8 個月。

（2）改良MVAC強化方案（DD-MVAC）

DD-MVAC方案：甲氨蝶嶺30mg/m2 第1天靜脈漓注，長春鹼3mg/m2，阿黴素30mg/m2，順鉑70mg/m2 第2天靜脈滴注，每2周重複，化療期間常規預防性應用粒細胞集落刺激因子。由於不良反應低而療效與MVAC方案相當，已經逐漸取代MVAC方案。

（3）CMV 方案

甲氨蝶呤30mg/m2 、長春鹼4mg/m2，1，8天靜脈滴注，順鉑100mg/m2 第2 天靜脈滴注，每3周為一個週期。一般應用三個週期。一項三期臨床實驗中，CMV新輔助化療被證明可降低死亡風險16%，提高10年生存率6% ，因而可用於新輔助化療。

在二線線治療中可選擇的藥物包括：多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、異環磷酰胺、阿黴素等藥物，根據患者耐受情況可選擇單藥或聯合化療。

（二）轉移性膀胱尿路上皮癌的免疫治療

以鉑類藥物為基礎的聯合化療是轉移性膀胱尿路上皮癌的基本治療手段，總生存時間為9~15個月，若患者化療後再次復發，中位生存時間為5~7個月。

1.PD-1/PD-L1 抑制劑

PD-1/PD-L1免疫治療是應用針對程序性細胞死亡-1（PD-1）蛋白或其配體（PD-L1）的抗體，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，使癌細胞死亡，改善患者總生存期（OS）（表8）。

目前美國FDA已經批准免疫藥物包括PD-L1抑制劑：Atezolizumab（阿特珠單抗）；Durvalumab；Avelumab。

PD-1抑制劑：Pembrolizumab（派姆單抗）；Nivolumab（納武單抗）。

主要用於接受以鉑類為基礎的聯合化療治療中或治療後12個月內出現進展的局部進展期或轉移性尿路上皮癌患者。Atezolizumab及Pembrolizumab批准為不能耐受以鉑類藥物為基礎的化療患者的一線治療選擇。Pembrolizumab是既往接受鉑類藥物化療後出現進展和轉移患者的二線治療方案。

（1）阿特珠單抗（Atezolizumab）

Atezolizumab是美國FDA批准的第一個轉移性膀胱癌靶向治療藥物，阿特珠單抗屬於免疫檢查點調節劑，特異性抑制PD-L1，在高表達PD-L1的膀胱癌患者中效果良好，對於低表達PD-L1的患者也有一定的作用，不良反應相對較小。

Atezolizumab：II期研究310例既往接受過鉑類藥物治療的轉移性膀胱尿路上皮癌患者，治療組總反應率為15%，顯著高於對照組10%，84%的患者在大約一年後仍然對這種藥物產生反應。另一項II期臨床研究，目的是評估Atezolizumab作為一線治療不能耐受鉑類藥物化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者；共入組119例，客觀反應率為23%，9%患者達到CR，中位OS為15.9個月。三級及以上的副反應為16%。一項多中心III期隨機對照研究，比較Atezolizumab 與化療（紫杉醇、多西他賽、長春鹼）。共931例既往接受過鉑類藥物化療後出現復發或進展的晚膀胱尿路上皮癌患者。Atezolizumab治療組中位OS為11.1個月，與化療組（10.6個月）沒有明顯區別，客觀反應率分別為23%及22%，沒有顯著差別。三級及以上的不良反應為20%，而化療組為43%。阿特珠單抗常見不良反應有：疲勞、食慾下降、噁心、呼吸困難、腹瀉（18.6%）、發熱、皮疹、嘔吐、關節痛、無力、瘙癢。

（2）Durvalumab

Durvalumab可用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者。

II期臨床研究分析191例PD-L1陽性不適合手術或轉移性膀胱尿路上皮癌，接受以鉑類藥物為基礎的化療後進展的患者。患者總客觀反應率為（ORR）17.8%（PD-L1高表達者為27.6%；低表達或不表達者為5.1%），中位OS為18.2個月。55%患者隨訪1年時存活。3級以上不良反應發生率為6.8%。

（3）Avelumab

一項II期臨床研究共249例既往以鉑類藥物化療無效或不適合鉑類藥物治療的轉移性膀胱尿路上皮癌患者，Avelumab治療的客觀反應率為17%，其中6%為CR，11%為PR。三級及以上的不良反應為8%。

（4）派姆單抗（Pembrolizumab）

一項開放性III期隨機對照研究（KEYNOTE-045研究）：比較Pembrolizumab與化療（紫杉醇、多西他賽、長春鹼），共542例既往接受過鉑類藥物化療後復發或進展的晚期膀胱尿路上皮癌患者。Pembrolizumab治療組中位OS為10.3個月，明顯優於化療組（7.4個月）且不良反應輕。

在不同PD-L1表達的亞組中保持一致，不論患者的年齡、ECOG評分、以前是否接受治療、肝轉移狀態、組織學類型和化療方案如何，派母單抗組的OS明顯優於化療組。派母單抗組與化療組18個月的生存率分別為36.1%（30.1%~42.0%）和20.5%（15.2%~25.8%）。兩組間的PFS沒有差異。與化療組相比，派母單抗組的ORR較高（21.1%對11.0%），中位緩解持續時間更長。

另一項II期臨床研究，評估Pembrolizumab作為一線治療不能耐受鉑類藥物化療的晚期尿路上皮癌患者；共入組370例，總有效率為24%，5%患者達到CR，三級及以上的副反應為16%。

（5）納武單抗（Nivolumab）

Nivolumab的II期研究，265例既往接受過鉑類藥物治療出現進展的轉移性膀胱尿路上皮癌患者，治療組客觀反應率為19.6%，中位OS 8.74個月，三級及以上的不良反應為18%。PD-L1表達率<1%、1%和>1%患者，OS為5.95個月~11.3個月。

目前Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、Pembrolizumab、Nivolumab作為以鉑類藥物為基礎的化療無效後的二線治療手段，而Atezolizumab 及Pembrolizumab可作為不適合鉑類藥物為基礎的化療的患者的一線治療選擇。

許多研究也聚焦於其他靶向治療藥物對於轉移性膀胱尿路上皮癌患者的療效，主要包括VEGF抑制劑貝伐單抗、舒尼替尼、索拉菲尼；針對EGFR的西妥昔單抗、吉非替尼、曲妥單抗、厄洛替尼等；針對MET和VEGFR2的卡博替尼、針對CTLA-4的單克隆抗體Ipilimumab 等治療藥物在臨床實驗之中。

九、膀胱癌的放療

肌層浸潤性膀胱癌患者如不願意接受根治性膀胱切除術、全身狀態不能耐受根治性膀胱切除手術，或腫瘤已無法根治性切除時，可選用放射治療或化療聯合放療。但對於肌層浸潤性膀胱癌，單純放療患者的總生存期短於根治性膀胱切除術。

膀胱癌的放療可分為根治性放療、輔助性放療和姑息性放療。

（一）根治性放療

膀胱外照射方法包括常規外照射、三維適形放療及調強適形放療。單純放射治療靶區劑量通常為60~66Gy，每天劑量通常為1.8~2Gy ，整個療程不超過6~7 周。目前常用的放療日程為:① 50～55Gy，分25～28次完成（>4周）；② 64~66Gy ，分32-33 次完成。放療的局部控制率約為30%～50%，

肌層浸潤性膀胱癌患者5年總的生存率約為40%～60%，腫瘤特異生存率為35%～40% ，局部複發率約為30%。最近有文獻報道，對於肌層浸潤性膀胱癌患者保留膀胱，放療聯合化療不會增加副反應，但能有效的提高局部控制率。

（二）輔助性放療

術前4~6周的放療，腫瘤降期的患者約40%~65% ，10%~42% 的患者提高局部腫瘤控制率，但根治性膀胱切除術前放療對延長患者生存是否有益尚不明確，因此不推薦術前放療。根治性膀胱切除或膀胱部分切除術未切淨的殘存腫瘤或術後病理切緣陽性者，推薦行術後輔助放療。

（三）姑息性放療

保守治療無效、保留膀胱治療後復發；非尿路上皮癌的治療（對放療及化療反應差）；局部晚期膀胱癌（cT4b，侵及盆腔或腹壁）合併嚴重血尿、疼痛、排尿困難及尿路梗阻、瘻管形成。cT4bN0～XM0 MIBC，經化療或放療後療效顯著者也可選擇膀胱切除。

通過短程放療（7Gy×3天，3~3.5Gy×10天）可減輕因膀胱腫瘤引起無法控制的症狀，如血尿、尿急、疼痛等。但這種治療可增加急性腸道併發症的危險，包括腹瀉和腹部痙攣疼痛等。

（一）姑息性膀胱切除

對於手術無法治癒的局部晚期膀胱癌患者（T4b），常伴有出血、疼痛、排尿困難和尿路梗阻。對於頑固性血尿的晚期膀胱癌的患者，姑息性膀胱切除及尿流改道是有效治療方法。但手術風險較高，一般僅在沒有其他選擇的情況下采用。

局部晚期膀胱癌導致輸尿管梗阻、尿毒症，可選擇姑息性膀胱切除及輸尿管造口或永久性腎造瘻術以解除梗阻，改善腎功能，利用化療。

不能根治的膀胱癌患者常存在以下問題：疼痛、出血、排尿困難和上尿路梗阻。支持治療在這些患者中有重要的意義。

1.出血和疼痛

對於無法根治的膀胱癌患者出現血尿，首先要明確患者是否存在凝血功能障礙或是否有使用抗凝藥物。對於腫瘤填滿膀胱腔的患者，難以進行經尿道電凝或激光凝固止血，予膀胱內灌注1%硝酸銀或1%~2%的明磯可以達到較好的止血效果，且無需麻醉。放療具有一定的止血、止痛作用。若上述各種方法均無法控制出血，膀胱切除+尿流改道是最後的選擇。

2.上尿路梗阻

輸尿管內支架（首選）、腎造瘻可以有效解決上尿路梗阻，若輸尿管支架管難以順利置入，尿流改道（加或不加姑息性膀胱切除）也是解除上尿路梗阻的有效措施之一。

十一、隨訪

膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術和尿流改道術後必須進行長期隨訪，隨訪重點包括腫瘤復發和與尿流改道相關的併發症。

有學者推薦pTl期患者每年進行一次體格檢查、血液生化檢查、胸部X 線檢查和B 超檢查（包括肝、腎、腹膜後等）；pT2 期患者6個月進行一次上述檢查而pT3 期腫瘤患者每3個月進行一次。此外，對於pT3 期腫瘤患者應該每半年進行一次胸腹盆腔CT 檢查。

上尿路影像學檢查對於排除輸尿管狹窄和上尿路腫瘤很有價值，上尿路腫瘤雖然並不常見，但是一發現往往需要手術治療。

MIBC及轉移性MIBC患者治療的基本原則見圖4。

1.對於肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（T2～T4a，N0M0）首選根治性膀胱切除術，並同時進行標準盆腔淋巴結清掃，必要時行擴大盆腔淋巴結清掃。

2.若腫瘤侵犯男性尿道前列腺部及（或）其遠端、女性膀胱頸部及（或）其遠端尿道，或手術尿道切緣陽性時，應行全尿道切除術。如果邊緣陰性，可保留尿道。

3.特殊情況下可選擇保留膀胱的治療方法，須與患者充分溝通並告知風險，應輔以放、化療，並密切隨訪。

4.尿流改道方式的選擇應與患者充分溝通，告知尿流改道的術式及其優缺點。迴腸膀胱術併發症相對較少，是首選的尿流改道方式之一。在有條件的醫療中心，對有適應證的患者可推薦採用原位新膀胱術。輸尿管皮膚造口術適用於高齡、身體狀態差、腸道無法使用的患者。

5.對於cT2～cT4a期肌層浸潤性膀胱擬行根治性膀胱切除術治療的患者，推薦術前新輔助化療。推薦GC方案或DD-MVAC或CMV 方案。不推薦應用卡鉑和非鉑聯合化療。病理為pT3~4/N+ 患者，推薦術後輔助化療。

6.PD-1/PD-L1免疫治療是轉移性膀胱尿路上皮癌患者可選擇的治療方案。推薦作為化療失敗患者的二線治療方案；以及作為不能耐受以鉑類藥物為基礎的化療患者的一線治療選擇。

7.對於肌層浸潤性膀胱癌，化療及放療是保留膀胱綜合治療的手段。

8.有轉移或局部浸潤明顯不能根治性切除的患者，可以選擇姑息性放療或姑息性膀胱切除，提高生活質量。如有上尿路梗阻，可選用腎造瘻、輸尿管內支架、輸尿管造口等方法解除，改善腎功能。

9.根治性膀胱切除術後患者需根據腫瘤分期確定隨訪方案並進行終身隨訪。

十二、膀胱非尿路上皮癌

（一）膀胱鱗狀細胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）

膀胱鱗狀細胞癌（SCC）可分為非血吸蟲病性膀胱SCC和血吸蟲病性膀胱SCC，在我國主要是前者。

細菌感染、異物、慢性下尿路梗阻或膀胱結石等引起的慢性炎症以及膀胱黏膜白斑、長期留置導尿管等可能與膀胱SCC的發生有關。

膀胱SCC 多發於膀胱三角區和側壁，主要是潰瘍和浸潤，很少呈乳頭樣生長，約8%膀胱SCC確診時已經發生轉移。

血尿是主要的臨床表現，93%的患者伴有泌尿系統感染。診斷主要靠膀胱鏡活檢。

單純的膀胱SCC患者推薦行根治性膀胱切除術。根治性膀胱切除術療效優於放療，術前放療加根治性膀胱切除術比單純根治性膀胱切除術效果更好，有助於預防盆腔復發。單純放療效果差，不推薦單獨應用。膀胱SCC化療有效率低，缺乏權威有效的化療方案。NCCN指南認為部分患者可以選擇紫杉醇、異環磷酰胺及順鉑方案化療；另外，順鉑、吉西他濱及異環磷酰胺對膀胱SCC有效。膀胱SCC的5年生存率約為50%。

（二）腺癌（Adenocarcinoma）

根據組織來源膀胱腺癌可分為三種類型:原發性非臍尿管腺癌、臍尿管腺癌、轉移性腺癌。膀胱鏡活檢，超聲、CT以及MRI等檢查可顯示腫瘤大小、侵犯範圍及臨床分期，特別是對臍尿管腺癌。

1.非臍尿管腺癌

非臍尿管腺癌與移行上皮腺性化生有關係。長期的慢性刺激、梗阻及膀胱外翻則是引起化生的常見原因，常伴腺性膀胱炎。

膀胱腺癌主要症狀有血尿、尿痛、膀胱刺激症狀、黏液尿。

原發性膀胱腺癌發生於膀胱三角區及膀胱側壁，病變進展較快，多為肌層浸潤性膀胱癌。

臨床就診時大多數已屬局部晚期，推薦行根治性膀胱切除術。經尿道切除或膀胱部分切除術的療效差。術後輔以放療，可以提高腫瘤無復發生存率。進展期和已遠處轉移的患者可以選擇化療，推薦選用5-氟尿嘧啶為基礎的化療方案。

2.臍尿管腺癌

臍尿管腺癌與臍尿管上皮增生及其內覆移行上皮腺性化生有關，約佔膀胱腺癌的1/3。臍尿管腺癌發生在膀胱頂部前壁，可浸潤到膀胱壁深層、臍、Retzius間隙及前腹壁。臍尿管腺癌診斷時分期較高，有較高的遠處轉移風險。

臍尿管腺癌的治療：手術治療是其最主要的治療手段，包括擴大性膀胱部分切除術和根治性膀胱切除術。放療和化療的效果不佳。

擴大性膀胱部分切除術：整塊切除膀胱頂、臍尿管和臍，切除範圍包括部分腹直肌、腹直肌後鞘、腹膜及弓狀線。術後復發和轉移是治療失敗的主要原因。

手術切緣是否陰性及淋巴結是否轉移是影響預後的重要因素，總體5 年生存率為40% ，平均生存46個月。