單位：1. 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院
2.山東省醫學科學院附屬濟寧市第一人民醫院
肺纖維化和肺癌是呼吸內科常見病。近年來兩種疾病的發病率都有明顯升高的趨勢，而且預後不良，特別是肺纖維化合併肺癌的出現，在其診斷和治療方面都存在一定的難度和挑戰。一方面，兩種疾病在發病機制可能有共同之處；另一方面，肺癌的治療可能會誘發肺間質纖維化的發生和急性加重。本文通過近年來有關肺纖維化合併肺癌的相關概念、流行病學、發病機制、臨床特徵、治療及預後等相關問題的研究進展進行綜述。
1概述
肺纖維化(PF)是一種異質性的慢性瘢痕性疾病，包括特發性肺纖維化(IPF)以及結締組織病、藥物、職業等因素導致的繼發性肺纖維化(SPF)。PF是間質性肺炎中最為常見的類型，病理一般表現為尋常型間質性肺炎，病情呈進行性發展，預後極差，嚴重威脅人類的健康，同時也給家庭和社會帶來嚴重的經濟負擔，且病程中易合併肺癌。肺癌(LC)在惡性腫瘤疾病中發病率較高，且呈持續增長狀態。肺癌的早期診斷是評估患者治療及預後的關鍵，但據統計，每年僅有25%的肺癌患者早期被發現，導致肺癌的診斷、治療及預後更加困難。
2肺纖維化與肺癌的相關研究
2.1流行病學
目前肺纖維化與肺癌並不能證明因果關係。最早發現這種共性特點的研究是2013年Li J等Mate分析發現肺纖維化患者中肺癌的患病率為4.8%-48%，遠遠高於無肺纖維化的患者(2.0%-6.4%)。現有研究數據結果顯示肺纖維化合併肺癌(PF-LC)的患者在不同國家、地區、人群等因素方面存在一定差異。據國外相關報道，美國PF-LC發病率為4.8%-8.0%，日本為48.2%，韓國為13.1%，國外發病率差異較大，考慮可能與疾病診斷標準及醫療診治水平有關。因我國缺乏相關流行病學調查，實際發病率有待進一步研究。以上數據表明肺纖維化與肺癌在發病率方面有極大的相關性。
2.2 臨床表現相關性
我國相關人群方面的研究顯示二者相關，曹夢淑等在對53例特發性肺纖維化合併肺癌患者進行回顧性分析後發現，男性及吸菸患者多見，平均年齡(68.6±9.5)， Velcro音及肺癌臨床分期是肺維化合並肺癌患者預後的獨立影響因素。李建東等相關研究人員分析25例PF-LC患者發現，肺纖維化合併肺癌的平均年齡(65.6:5.2)歲，且病情進展迅速，預後極差。進一步說明肺纖維化與肺癌患者在症狀、體徵以及疾病預後等方面極度相關。有研究發現，IPF是一種特殊的肺纖維化，屬於罕見的間質性肺疾病(ILD)，壽命一般小於5年，5年的隨訪中約15%可發展成肺癌，生存率顯著降低。另外，肺癌的靶向藥物治療，如表皮生長因子受體基因突變的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs）取得了一定的療效，但其可致ILD這類嚴重且致命的不良反應，確切的發病機制尚不清楚，臨床需瞭解與其相關的高危因素。以上均表明肺纖維化與肺癌不僅在發病特點、臨床症狀、體徵方面有相似之處，藥物治療方面更有著極度的相關性。
2.3 氣道慢性炎症
眾所周知，慢性炎症本質是多種致炎因子反覆、持續刺激肺泡上皮導致其損傷、脫落、增生和修復，若不提前干預，最終可出現鱗狀細胞上皮不典型增生、化生甚至癌變。同理，肺泡發生炎症時，一些炎症細胞如中性粒細胞、巨噬細胞會發生遷移並聚集在受損部位，同時釋放炎性介質，如蛋白酶、活性氧自由基等，促使肺泡上皮細胞發生化生、甚至癌變。而肺纖維化是間質性疾病中的慢性炎症疾病。在纖維化肺中，反覆發生上皮損傷的部位會出現纖維母細胞遷移、增殖、分化和抗凋亡能力的增強最新證據顯示，肺功能異常及肺結構損壞更容易發生肺癌，毫無疑問，慢性炎症學說被認為是肺纖維化與肺癌的共同發病機制。
2.4 信號傳導機制
大量基礎研究發現，細胞間的信號傳導是肺纖維化與肺癌的共同傳導通路。在細胞的連接蛋白中，肺纖維化與肺癌的連接蛋白43 connexin 43，(Cx43)的表達都發生了減少，提示連接蛋白43可能為肺纖維化與肺癌共同傳導通路之一。另外，致癌通路PI3K/AKT及其拮抗劑PTEN也與肺纖維化的發病機制有關，具體機制仍需大量的基礎性研究證實。另外，相關研究發現，Wnt/β--cateninf信號通路也參與腫瘤進展，同時在IPF中也起著至關重要的作用。此外，有證據表明Wnt1可誘導信號蛋白-1(WISP1)是肺泡上皮Ⅱ型細胞增生的關鍵調節因子，同時也是抗纖維化治療重要靶點，並且是治療肺纖維化合併肺癌有希望的靶點之一。最後，激酶控制的信號傳導通路在肺纖維化與肺癌的靶向治療中也是富有成效的。例如，最初用於治療肺癌的藥物尼達尼布，屬於一種多重酪氨酸激酶抑制劑，後來發現其細胞信號通路同時也參與IPF發病機制，說明尼達尼布不但具有抗癌效果，同時也具有良好的抗肺纖維化效果。進一步說明肺癌與肺纖維化具有共同的傳導通路。
2.5 遺傳機制
近年來，雖然肺癌在診治方面取得了重大進展，但依然位於腫瘤死亡原因的第一位。尤其是肺纖維化合併肺癌的出現使得疾病的診治更加困難。肺癌病理類型中非小細胞肺癌(NSCLC)佔80%，但5年生存率只有20%，且目前對肺癌與肺纖維化的共同發病機制仍然研究甚少。近期Sakuma Y 等綜述了上皮間質轉化（EMT）在肺惡性腫瘤及肺纖中維化等其他肺病中的作用，表明基因所致EMT可能與肺纖維化增加肺癌發生的風險有關。另外，後基因組序列時代，非編碼RNA，特別是miRNA的發現對大多數生物醫學領域產生了影響，這些小分子已被證明有助於 NSCLC和PF的發病機制的研究，具體機制仍需大量基礎實驗進一步驗證。Wong SL等通過小鼠試驗發現，富含半胱氨酸的酸性蛋白(SPARC蛋白)可以在一定程度上控制細胞功能，如粘附、增殖、分化等，而在肺組織中，SPARC蛋白通過控制肺纖維化和肺癌疾病中的微血管重塑和過度的ECM蛋白沉積等起作用，繼而促進肺纖維化及肺癌的發生，因此 SPARC蛋白可能為肺纖維化與肺癌的共同患病因素。但是否會有或者到底有多少的肺上皮細胞經歷EMT，仍需進一步探討。另外，有研究發現，端粒酶亞基(H-TERT和H-TEC)及其後續端粒縮短與IPF發病機制有關，而在肺癌的相關研究中，端粒酶長度的改變與肺癌的轉移能力相關，縮短的端粒酶也參與肺癌、肺纖維化的發生發展，並且相關研究發現端粒的縮短也與肺癌的預後相關。以上均可提示肺纖維化與肺癌在基因方面具有相關性。
3PF-LC的臨床特徵
相關研究表明，肺纖維化與肺癌的臨床特徵存在很多相同之處。從危險因素分析，曹夢淑等通過臨床觀察發現，男性以及吸菸的PF患者更易患LC，說明吸菸可能是肺纖維化與肺癌的共同高危因素。在臨床表現方面，祝家彬等回顧性分析發現，PF-LC患者臨床上以咳嗽、咳痰、活動後氣促及Velcro囉音多見；其次為咯血、胸痛；杵狀指少見；輕度低氧血癥多見，少數可出現呼吸衰竭，其中大部分患者肺通氣功能正常或輕度降低， FVC pred≥70%；但半數以上的患者肺彌散功能重度降低，以上均為肺纖維化與肺瘤的常見臨床症狀。
肺纖維化合併肺癌的影像學表現更是國內外學者關注的熱點問題。鄂林寧等指出X線不能明確顯示肺纖維化及肺癌，臨床症狀常見重疊，應將組織病理學作為肺纖維化合併肺癌的金標準。胸部CT是診斷PF-LC的可靠方法，常表現出纖維化區域高密度結節影，可伴分葉徵、毛刺徵、胸膜牽拉徵，且腫瘤多見於肺下葉，右側多於左側，外周多見，纖維化部位重疊處高發，但是也可見於肺部正常部位。國外學者 Calio A等通過對100例IPF中的33例LC患者的高分辨CT分析發現支氣管蜂窩狀囊腫(bronchiolar honeycomb cysts)可能是肺癌發展的前體，但證據不足，有待進一步研究。而國內學者賀琛等人通過對23例PIF合併肺癌(PIF-LC)對比同期147例診斷單純LC患者進行回顧性分析發現，PIF-LC患者肺癌病灶83%位於肺纖維灶內，且以鱗癌多見。另外，國外學者Nobuhiro K等通過對218例非小細胞肺癌(NSCLC)合併IPF患者進行回顧性分析，其中包括化療、分子靶向治療的患者，分別統計了無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、急性加重的發生率以及EGFR基因突變陽性率，發現 NSCLC合併IPF患者的PFS、OS對比單純 NSCLC和單純IPF明顯下降，且NSCLC合併IPF患者血液檢測中EGFR基因突變陽性率也明顯降低。
PF-類型以NSCLC多見。 Portillo K等學者通過描述特發性肺纖維化合併肺癌與非特發性肺纖維化合併肺癌的患者發現，鱗癌是最常見類型，約佔44%，腺癌是非IPF中最常見的亞型，約佔62%，肺纖維化與肺癌的病理性關係需要更多的臨床研究來證實。
4現狀及展望
目前對肺纖維化合併肺癌的診治仍無明顯進展。研究發現尼達尼布聯合化療可能會增加肺纖維化合併肺癌患者的抗腫瘤作用，但具體機制尚需進一步探討。就目前研究來看，治療方法以早期手術切除效果較好，Nobuhiro K等學者通過對PF-LC患者使用吡非尼酮藥物的療效觀察，發現肺癌合併肺纖維化術後口服吡非尼酮治療可延長患者的生存率，但仍需待一步研究。一項回顧性研究發現，肺纖維化合併肺癌組術後肺部感染急性加重者較單純LC組明顯增加，兩者術後30d死亡率無顯著差異，但ILD組5年生存率明顯低於對照組(35.6%比62.5%)。肺纖維化疾病病種繁多且發病機制複雜，醫務工作者應將PF患者作為LC的高危人群進行隨訪，定期複查HRCT。若出現新發症狀或HRCT出現新發病灶，應警惕LC的發生，及時進行相關檢查，爭取做出肺癌的早期診治。另外，還應積極對PF-LC的發病機制深入研究，探索新的藥物和治療手段，以提高患者生存質量。
來源：臨床肺科雜誌2019年3月第24卷第3期
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