单位：1. 山东省医学科学院医学与生命科学学院
2.山东省医学科学院附属济宁市第一人民医院
肺纤维化和肺癌是呼吸内科常见病。近年来两种疾病的发病率都有明显升高的趋势，而且预后不良，特别是肺纤维化合并肺癌的出现，在其诊断和治疗方面都存在一定的难度和挑战。一方面，两种疾病在发病机制可能有共同之处；另一方面，肺癌的治疗可能会诱发肺间质纤维化的发生和急性加重。本文通过近年来有关肺纤维化合并肺癌的相关概念、流行病学、发病机制、临床特征、治疗及预后等相关问题的研究进展进行综述。
1概述
肺纤维化(PF)是一种异质性的慢性瘢痕性疾病，包括特发性肺纤维化(IPF)以及结缔组织病、药物、职业等因素导致的继发性肺纤维化(SPF)。PF是间质性肺炎中最为常见的类型，病理一般表现为寻常型间质性肺炎，病情呈进行性发展，预后极差，严重威胁人类的健康，同时也给家庭和社会带来严重的经济负担，且病程中易合并肺癌。肺癌(LC)在恶性肿瘤疾病中发病率较高，且呈持续增长状态。肺癌的早期诊断是评估患者治疗及预后的关键，但据统计，每年仅有25%的肺癌患者早期被发现，导致肺癌的诊断、治疗及预后更加困难。
2肺纤维化与肺癌的相关研究
2.1流行病学
目前肺纤维化与肺癌并不能证明因果关系。最早发现这种共性特点的研究是2013年Li J等Mate分析发现肺纤维化患者中肺癌的患病率为4.8%-48%，远远高于无肺纤维化的患者(2.0%-6.4%)。现有研究数据结果显示肺纤维化合并肺癌(PF-LC)的患者在不同国家、地区、人群等因素方面存在一定差异。据国外相关报道，美国PF-LC发病率为4.8%-8.0%，日本为48.2%，韩国为13.1%，国外发病率差异较大，考虑可能与疾病诊断标准及医疗诊治水平有关。因我国缺乏相关流行病学调查，实际发病率有待进一步研究。以上数据表明肺纤维化与肺癌在发病率方面有极大的相关性。
2.2 临床表现相关性
我国相关人群方面的研究显示二者相关，曹梦淑等在对53例特发性肺纤维化合并肺癌患者进行回顾性分析后发现，男性及吸烟患者多见，平均年龄(68.6±9.5)， Velcro音及肺癌临床分期是肺维化合并肺癌患者预后的独立影响因素。李建东等相关研究人员分析25例PF-LC患者发现，肺纤维化合并肺癌的平均年龄(65.6:5.2)岁，且病情进展迅速，预后极差。进一步说明肺纤维化与肺癌患者在症状、体征以及疾病预后等方面极度相关。有研究发现，IPF是一种特殊的肺纤维化，属于罕见的间质性肺疾病(ILD)，寿命一般小于5年，5年的随访中约15%可发展成肺癌，生存率显著降低。另外，肺癌的靶向药物治疗，如表皮生长因子受体基因突变的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs）取得了一定的疗效，但其可致ILD这类严重且致命的不良反应，确切的发病机制尚不清楚，临床需了解与其相关的高危因素。以上均表明肺纤维化与肺癌不仅在发病特点、临床症状、体征方面有相似之处，药物治疗方面更有着极度的相关性。
2.3 气道慢性炎症
众所周知，慢性炎症本质是多种致炎因子反复、持续刺激肺泡上皮导致其损伤、脱落、增生和修复，若不提前干预，最终可出现鳞状细胞上皮不典型增生、化生甚至癌变。同理，肺泡发生炎症时，一些炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞会发生迁移并聚集在受损部位，同时释放炎性介质，如蛋白酶、活性氧自由基等，促使肺泡上皮细胞发生化生、甚至癌变。而肺纤维化是间质性疾病中的慢性炎症疾病。在纤维化肺中，反复发生上皮损伤的部位会出现纤维母细胞迁移、增殖、分化和抗凋亡能力的增强最新证据显示，肺功能异常及肺结构损坏更容易发生肺癌，毫无疑问，慢性炎症学说被认为是肺纤维化与肺癌的共同发病机制。
2.4 信号传导机制
大量基础研究发现，细胞间的信号传导是肺纤维化与肺癌的共同传导通路。在细胞的连接蛋白中，肺纤维化与肺癌的连接蛋白43 connexin 43，(Cx43)的表达都发生了减少，提示连接蛋白43可能为肺纤维化与肺癌共同传导通路之一。另外，致癌通路PI3K/AKT及其拮抗剂PTEN也与肺纤维化的发病机制有关，具体机制仍需大量的基础性研究证实。另外，相关研究发现，Wnt/β--cateninf信号通路也参与肿瘤进展，同时在IPF中也起着至关重要的作用。此外，有证据表明Wnt1可诱导信号蛋白-1(WISP1)是肺泡上皮Ⅱ型细胞增生的关键调节因子，同时也是抗纤维化治疗重要靶点，并且是治疗肺纤维化合并肺癌有希望的靶点之一。最后，激酶控制的信号传导通路在肺纤维化与肺癌的靶向治疗中也是富有成效的。例如，最初用于治疗肺癌的药物尼达尼布，属于一种多重酪氨酸激酶抑制剂，后来发现其细胞信号通路同时也参与IPF发病机制，说明尼达尼布不但具有抗癌效果，同时也具有良好的抗肺纤维化效果。进一步说明肺癌与肺纤维化具有共同的传导通路。
2.5 遗传机制
近年来，虽然肺癌在诊治方面取得了重大进展，但依然位于肿瘤死亡原因的第一位。尤其是肺纤维化合并肺癌的出现使得疾病的诊治更加困难。肺癌病理类型中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%，但5年生存率只有20%，且目前对肺癌与肺纤维化的共同发病机制仍然研究甚少。近期Sakuma Y 等综述了上皮间质转化（EMT）在肺恶性肿瘤及肺纤中维化等其他肺病中的作用，表明基因所致EMT可能与肺纤维化增加肺癌发生的风险有关。另外，后基因组序列时代，非编码RNA，特别是miRNA的发现对大多数生物医学领域产生了影响，这些小分子已被证明有助于 NSCLC和PF的发病机制的研究，具体机制仍需大量基础实验进一步验证。Wong SL等通过小鼠试验发现，富含半胱氨酸的酸性蛋白(SPARC蛋白)可以在一定程度上控制细胞功能，如粘附、增殖、分化等，而在肺组织中，SPARC蛋白通过控制肺纤维化和肺癌疾病中的微血管重塑和过度的ECM蛋白沉积等起作用，继而促进肺纤维化及肺癌的发生，因此 SPARC蛋白可能为肺纤维化与肺癌的共同患病因素。但是否会有或者到底有多少的肺上皮细胞经历EMT，仍需进一步探讨。另外，有研究发现，端粒酶亚基(H-TERT和H-TEC)及其后续端粒缩短与IPF发病机制有关，而在肺癌的相关研究中，端粒酶长度的改变与肺癌的转移能力相关，缩短的端粒酶也参与肺癌、肺纤维化的发生发展，并且相关研究发现端粒的缩短也与肺癌的预后相关。以上均可提示肺纤维化与肺癌在基因方面具有相关性。
3PF-LC的临床特征
相关研究表明，肺纤维化与肺癌的临床特征存在很多相同之处。从危险因素分析，曹梦淑等通过临床观察发现，男性以及吸烟的PF患者更易患LC，说明吸烟可能是肺纤维化与肺癌的共同高危因素。在临床表现方面，祝家彬等回顾性分析发现，PF-LC患者临床上以咳嗽、咳痰、活动后气促及Velcro啰音多见；其次为咯血、胸痛；杵状指少见；轻度低氧血症多见，少数可出现呼吸衰竭，其中大部分患者肺通气功能正常或轻度降低， FVC pred≥70%；但半数以上的患者肺弥散功能重度降低，以上均为肺纤维化与肺瘤的常见临床症状。
肺纤维化合并肺癌的影像学表现更是国内外学者关注的热点问题。鄂林宁等指出X线不能明确显示肺纤维化及肺癌，临床症状常见重叠，应将组织病理学作为肺纤维化合并肺癌的金标准。胸部CT是诊断PF-LC的可靠方法，常表现出纤维化区域高密度结节影，可伴分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征，且肿瘤多见于肺下叶，右侧多于左侧，外周多见，纤维化部位重叠处高发，但是也可见于肺部正常部位。国外学者 Calio A等通过对100例IPF中的33例LC患者的高分辨CT分析发现支气管蜂窝状囊肿(bronchiolar honeycomb cysts)可能是肺癌发展的前体，但证据不足，有待进一步研究。而国内学者贺琛等人通过对23例PIF合并肺癌(PIF-LC)对比同期147例诊断单纯LC患者进行回顾性分析发现，PIF-LC患者肺癌病灶83%位于肺纤维灶内，且以鳞癌多见。另外，国外学者Nobuhiro K等通过对218例非小细胞肺癌(NSCLC)合并IPF患者进行回顾性分析，其中包括化疗、分子靶向治疗的患者，分别统计了无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、急性加重的发生率以及EGFR基因突变阳性率，发现 NSCLC合并IPF患者的PFS、OS对比单纯 NSCLC和单纯IPF明显下降，且NSCLC合并IPF患者血液检测中EGFR基因突变阳性率也明显降低。
PF-类型以NSCLC多见。 Portillo K等学者通过描述特发性肺纤维化合并肺癌与非特发性肺纤维化合并肺癌的患者发现，鳞癌是最常见类型，约占44%，腺癌是非IPF中最常见的亚型，约占62%，肺纤维化与肺癌的病理性关系需要更多的临床研究来证实。
4现状及展望
目前对肺纤维化合并肺癌的诊治仍无明显进展。研究发现尼达尼布联合化疗可能会增加肺纤维化合并肺癌患者的抗肿瘤作用，但具体机制尚需进一步探讨。就目前研究来看，治疗方法以早期手术切除效果较好，Nobuhiro K等学者通过对PF-LC患者使用吡非尼酮药物的疗效观察，发现肺癌合并肺纤维化术后口服吡非尼酮治疗可延长患者的生存率，但仍需待一步研究。一项回顾性研究发现，肺纤维化合并肺癌组术后肺部感染急性加重者较单纯LC组明显增加，两者术后30d死亡率无显著差异，但ILD组5年生存率明显低于对照组(35.6%比62.5%)。肺纤维化疾病病种繁多且发病机制复杂，医务工作者应将PF患者作为LC的高危人群进行随访，定期复查HRCT。若出现新发症状或HRCT出现新发病灶，应警惕LC的发生，及时进行相关检查，争取做出肺癌的早期诊治。另外，还应积极对PF-LC的发病机制深入研究，探索新的药物和治疗手段，以提高患者生存质量。
来源：临床肺科杂志2019年3月第24卷第3期
肿瘤医学论坛综合整理
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