文丨癌度醫學部
前段時間，關於“瘧原蟲治癒癌症”的消息迅速在各大媒體和民眾中發酵，因為媒體的“標題黨”行為，這個原本很正常的臨床試驗被神化。
患者家屬帶著巨大的熱忱踏破了參與試驗的醫院機構門檻，熱線、諮詢也絡繹不絕，到頭來卻遠遠沒有達到期望那樣，不免有再一次被“標題黨”坑了的感覺。
為什麼我們對“治癒癌症”這樣的話題或者相關的話題如此熱忱？
2019年1月，國家癌症中心發佈了最新一期的全國癌症統計數據，報告的結果也許可以告訴我們答案。
2015年全國惡性腫瘤發病約392.9萬人，較2014年增加12.5萬，也就是說，2015年時平均每天超過1萬人被確診為癌症，每分鐘有7.5人被確診為癌症。近10多年來，惡性腫瘤發病率每年增長約3.9％，死亡率每年增長2.5％，這意味著，到了2019年，癌症人群基數將更為驚人。
龐大的癌症患者和家庭成員在癌症帶來的巨大生理、心理和經濟壓力下真的禁不起任何風吹草動，但凡有“治癒”字眼的，哪怕聽起來再荒誕無稽，也寧願抱著一線希望。
這一線希望就好像天上的風箏，媒體的宣傳把那個遙遠的風箏描繪得活靈活現，近在咫尺，可是當我們想拉近點看看，一不小心，線就斷了。
所以，這麼久以來癌度一直秉承著嚴謹的態度，擺事實、講道理，告訴大家目前這個“風箏”還在不在，大概離我們有多遠，方向在哪裡，希望大家一直有“手上握線”的踏實感和安全感。
被神化的廣譜抗癌神藥
遭遇同樣尷尬的，還有幾個月之前的“廣譜抗癌神藥”-Larotrectinib，讓我們搜搜當時的新聞：
圖1 網上部分與Larotrectinib有關的廣譜抗癌藥新聞標題
可以說當時這一消息刷爆了朋友圈，大家都覺得這個廣譜抗癌藥簡直是神器，居然能做到無差別對抗腫瘤細胞，而且標榜的“治癒率”居然那麼高。
不過很快，很多專業人士和媒體迅速出來澄清，給大家降了降溫，呼籲大家理智對待這種“神藥”。那麼這個Larotrectinib到底是何種藥物，為什麼它的出現還是具有里程碑意義的呢？
Larotrectinib商品名為Vitrakvi，是針對NTRK基因突變的一種藥物。
TRK（原肌球蛋白受體激酶）A、B和C是三種不同的跨膜蛋白，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。TRK信號傳導在生理上涉及中樞和外周神經系統的神經元發育和成熟並且是十分關鍵的，異常的TRK信號傳導在許多癌症發展中都有涉及。
圖2 TRK下游信號通路
引自Berger S , Martens U M , Bochum S . Larotrectinib (LOXO-101)[J]. 2018.
一般NTRK基因的突變類型為NTRK基因的融合，在很多常見的癌症類型出現頻率很低（肺癌約3％，結直腸癌<2％），但是在某些罕見腫瘤，例如先天性嬰兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌症、唾液腺癌等檢出率為90-100%。
對於這些罕見腫瘤，Larotrectinib效果顯著，可是受眾群體比較小。對於這小部分患者來說Larotrectinib就是“神藥”，可以說是“廣譜”卻不“廣人群”。
總結其優點有：
1）兒童和成人同時適用，口服，用藥方便。
2）跨越腫瘤的界限，只要是實體瘤有NTRK基因融合，效果就會很好，可以說是腫瘤的泛靶向藥物。目前對17種腫瘤包括軟組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤、闌尾癌、乳腺癌等有效。
3）藥效較好。在腫瘤治療的效果評價中並沒有所謂的“治癒率”，事實上，在參與臨床試驗的55名患者中，觀測到的客觀反應率為76％，完全反應為12％，部分反應為64％。
4）副反應小。在試驗中只有13％的參與者需要減少劑量，沒有患者因為不良事件停藥治療。
關於Entrectinib的病例
一名年齡45歲煙齡30年的男性，在2013年被診斷出患有IV期肺腺癌。
儘管經歷了四次治療，包括卡鉑和培美曲塞，甚至是K藥，仍舊沒有控制住疾病的進展。在入組時，患者的ECOG表現評分為2，胸壁疼痛，靜息時呼吸困難，鼻導管需氧量為3L / min。左胸壁可觸及腫塊，直徑約5釐米，伴有1釐米衛星結節，從腫塊延伸到左腋下。分期頭部CT顯示15-20個腦轉移灶但是尚無症狀。檢測發現該患者有SQSTM1和NTRK1基因融合，發生了NTRK基因突變，於是他參加了每日400mg / m2劑量的Entrectinib的1期試驗。
接下來，是見證奇蹟的時刻了！
在開始治療的三週內，患者疼痛和呼吸困難消退，並且不再需要吸氧。在26天時重新進行CT掃描，腫瘤縮小了47％，右側胸腔積液減少，淋巴不再擴散，左側胸壁腫塊變小且較平坦，衛星結節不再觸及，腦轉移也接近好轉；在第155天，再掃描顯示腫瘤進一步減少，竟然縮小到77％，腦轉移消失！繼續使用Entrectinib超過6個月，反應持續時間為4.1個月。
圖3 A、B為患者參與實驗前7天的胸部影像；C、D為參與第26天的胸部影像；E、F為第155天的胸部影像
引自：Farago A F , Le L P , Zheng Z , et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(12):1670-1674.
Entrectinib有哪些優點？
看完上面這個病例是不是也被它神奇的效果驚呆了？
下面是Entrectinib的一部分優點：
1）用於治療成人和兒科患者的NTRK融合陽性，局部晚期或轉移性實體腫瘤，這些患者在既往治療後進展或無可接受的標準治療。對包括乳腺癌、膽管癌、結腸直腸癌、NSCLC等19種組織病理學的10種NTRK陽性實體瘤有效。特別是在NSCLC中顯示出有效的抗腫瘤活性和耐受性，Entrectinib可以縮小77.4％的局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC患者的腫瘤，更加優秀的是，還表現出超過兩年的持久反應。
2）Entrectinib是5種靶向致癌驅動因子的選擇性ATP競爭性抑制劑：TrkA、TrkB、TrkC、ROS1和ALK。在2015年ASCO年會上報告了17例參與研究患者的結果，其中58％獲得了部分（n = 9）或完全反應（n = 1），包括一些CNS反應，並且當疾病穩定也算入時，該百分比提高至70％（n = 12）。在接受推薦的2期劑量（RP2D）或以上治療的11名患者中，10名（91％）實現了持續長達16個週期的早期目標反應。臨床實驗中，研究者通過招募了15個國家的人們和150多個臨床試驗點，STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001等多項臨床試驗證據整合的綜合分析，發現Entrectinib能達到57.4%的客觀緩解率（ORR）。
3）可穿過血腦屏障，在伴有中樞神經系統轉移瘤的患者中達到了54.5%的顱內ORR，其中超過四分之一的人有完全反應。
4）Entrectinib最常見的不良反應包括疲勞，便秘，味覺改變（味覺障礙），腫脹（水腫），頭暈，腹瀉，噁心，神經系統疾病（感覺遲鈍），呼吸短促（呼吸困難），疼痛，貧血，認知障礙，體重增加，嘔吐，咳嗽，血肌酐增加，關節疼痛（關節痛），發燒（發熱）和肌肉疼痛（肌痛）。
通過全面的基因組分析與可行的靶向治療相結合，個性化的醫療一定會為每位患者找到合適的治療方法，每一次更迭都是一次進步，每一次進步都是一次希望。
你好，優秀的抗二代！
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參考文獻：
[1] Berger S, Martens U M, Bochum S. Larotrectinib (LOXO-101)[J]. 2018.
[2] Farago A F, Le L P, Zheng Z, et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(12):1670-1674.
[3] Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2015, 24(11):1-8.
[4] FDA Grants Priority Review to Genentech’s Personalized Medicine Entrectinib
https://www.businesswire.com/news/home/20190218005443/en/
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