結直腸癌（CRC）是我國常見的消化道惡性腫瘤，但是現今所針對結直腸癌的治療方案，效果難以令人滿意。近年研究報道基因組微衛星不穩定（MSI）/ 錯配修復基因缺陷（dMMR）患者對免疫檢驗點抑制劑PD-1抗體敏感，極大增強了學界從免疫角度治療CRC的信心。腫瘤浸潤T淋巴細胞在腫瘤免疫治療中發揮核心作用，也是PD-1抗體靶向的主要對象。而我們對腫瘤浸潤T淋巴細胞在CRC中的分類和特徵仍然缺乏瞭解，特別對於微衛星穩定（MSS）/ 微衛星不穩定（MSI）患者間的T細胞分子差異有待精細的刻畫。
2018年10月29日，北京大學張澤民課題組聯合美國安進公司（Amgen）歐陽文軍團隊和北京大學人民醫院申佔龍課題組在Nature雜誌發表了題為“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的研究論文，對來自12例結直腸癌初治患者外周血、癌組織及癌旁組織的大量T細胞進行了單細胞全長轉錄組測序和分析。為了系統性的描述結直腸癌相關T細胞的組織分佈特性、克隆性、遷移性和狀態轉化，研究團隊創造性開發了STARTRAC （Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking）這一生物信息方法。利用T細胞受體（TCR）作為標籤，研究團隊發現腫瘤微環境和TCR共同影響了腫瘤浸潤CD8 效應記憶T細胞（effector memory T cell）向耗竭性T細胞 （exhausted T cell）和效應T細胞（effector T cell）的轉化，這一發現有助於我們理解腫瘤微環境中耗竭性T細胞的來源，併為逆轉其狀態提供新的思路。
CRC患者中，MSI/dMMR病人對免疫檢查點抑制劑的治療響應顯著優於MSS病人。本研究首次從單細胞組學角度對其T細胞差異做出了高精度的比較分析。發現相比MSI病人，TH17細胞富集於MSS病人的腫瘤組織中；而高表達CXCL13的TH1-like細胞（高表達IFNG）在MSI病人中顯著富集。這類細胞同時高表達轉錄因子BHLHE40，它不僅可以促進產生效應性的IFN-ɣ分子，還可以抑制產生抑制性的IL-10分子，提示CXCL13+ TH1-like細胞可能影響到免疫檢查點抑制劑的治療效果。IGFLR1是在CXCL13+ TH1-like的細胞上高表達的一類受體蛋白。本研究通過對IGFLR1及其配體IGFL3的體外實驗證明，IGFLR1作為新發現的協同刺激因子，IGFLR1/IGFL3通路可能成為潛在的藥物治療靶點。
最後，研究團隊還將CRC T細胞的數據與張澤民課題組之前發表的非小細胞肺癌和肝細胞癌的T細胞數據進行了比較分析。相比於肝癌和肺癌，CRC患者中更多地富集CD160高表達的上皮內淋巴細胞（Intraepithelial lymphocytes）以及TH17細胞，提示了器官區域免疫特徵對不同器官腫瘤組織免疫特徵的影響，並對解釋同一免疫治療在不同癌種上表現的差異給出了線索。
此項研究是迄今為止國際上對腫瘤微環境中T細胞最為深入新穎的工作。北京大學前沿交叉研究院博士後張雷，美國安進公司炎症與腫瘤部Yu Xin，北京大學前沿交叉研究院博士生鄭良濤，生命科學學院博士生張園園為該論文並列第一作者。北京大學生命科學學院BIOPIC中心、北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）、北大-清華生命科學聯合中心張澤民教授，美國安進公司炎症與腫瘤部歐陽文軍教授，以及北京大學人民醫院胃腸外科申佔龍教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG），國家重點研發計劃，國家自然科學基金和美國Amgen公司的支持和資助。
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