2018年3月24日世界防治結核病日，呼和浩特街頭，小朋友向路人講解抗結核知識。（視覺中國/圖）
(本文首發於2018年11月1日《南方週末》)
中國每年新耐多藥肺結核病人約7萬，全球第二，且發現率、納入治療率、治療成功率低，耐藥率高。
據世衛組織估計，世界上約四分之一人口患有潛伏性結核：已感染但尚未發病，也不具傳染力，但5%-15%將會發病。
當前最緊迫的挑戰之一是擴大資金供應。2018年，低收入和中等收入國家資金短缺35億美元。為加速新疫苗、診斷法和藥物的開發，每年需增13億美元。
在大多數人印象中，肺癆（肺結核）是個已被人類攻克的疾病。而現實是，這種只要呼吸就會傳播、全球每天殺死約4300人的結核桿菌，依然是全球致死率最高、至今無法有效預防的傳染病。
而在中國，世衛組織（WHO）數據顯示，每年新發生耐多藥肺結核病人約7萬，全球排名第2，且存在發現率、納入治療率、治療成功率低，耐藥率高的形勢，如果不能有效防控，未來有可能成為中國結核病的主要流行類型。
“我們需要更好的診斷工具，更多的治療藥物以及更有效的疫苗。”2018年10月24日，在荷蘭海牙召開的第49屆世界肺部健康聯盟大會（以下簡稱大會）上，國際抗結核和肺病聯盟科學主任Paula Fujiwara表示，她參加了今年9月聯合國在紐約召開的防治結核病問題高級別會議，“全球結核病防治形勢正在迎來希望”。
如果在人類與結核病橫跨幾個世紀的曠日鬥爭中，2018年值得被載入史冊，那聯大會議上通過的《關於防治結核病問題的政治宣言》顯然是濃墨重彩的一筆。該宣言得到了各國國家元首的認可，旨在加強行動和投資，以實現終結結核病的目標。
然而雄心壯志能否照進現實？在海牙會場，多位業內專家均向南方週末記者表示不樂觀，有這樣幾句話被反覆提到：“研發一款新藥可能需要十幾年，但結核病菌很快就耐藥（指產生抗藥性）了”“只有在極其幸運，取得科研突破的情況下才可能實現”。
“從宣言到現實有很長一段路要走，如果不強調責任，不持續推動，我們永遠也不可能實現目標。沒有錢，人們依然可以約會、喝酒，但不會有疫苗。”“全球遏制結核病夥伴關係”執行主任Lucica Ditiu說。
“聰明”的結核病
結核病又稱為癆病和“白色瘟疫”，由經常感染肺部的細菌（結核分枝桿菌）引起，在1945年特效藥鏈黴素問世前，這種古老的傳染病一直是不治之症。鋼琴家肖邦、作家拜倫、郁達夫均死於結核病。
2018年9月18日，WHO最新發布的《2018年全球結核病報告》顯示，2017年全球新發結核病患者約1000萬，結核病死亡數約為160萬（包括30萬例艾滋病毒陽性者）。
“將全部的導致人類死亡的疾病按照每年致死人數排個隊，結核病也能排進前十，其嚴重程度是顛覆認知的。”比爾及梅琳達·蓋茨基金會結核病項目高級項目官桓世彤告訴南方週末記者，“很多人以為它是魯迅那個時候的事情，清朝時候的事情，現在已經快沒有了。但實際情況恰恰相反，現在這個問題還蠻嚴重的。”
“結核病這種菌太聰明瞭。它可以在人體內長期潛伏，假裝睡著了。如果我們知道明確的潛伏期，就可以把病人隔離起來觀察，比如SARS的接觸者。但結核病不行，它可能十年、五十年以後才發病，那你一點辦法都沒有。”中國肺結核防治領域最權威的專家之一，北京胸科醫院副院長李亮告訴南方週末記者。
據WHO估計，世界上約四分之一人口患有潛伏性結核——已感染結核菌，但尚未發病，也不具傳染力。但他們中有5%-15%的人將會發病，艾滋病毒攜帶者、營養不良或糖尿病等免疫系統受損的人患病風險更高。
包括中國在內的一些國家，嬰兒出生24小時內就要注射“出生第一針”——卡介苗，以降低兒童結核病的發病率，減少結核性腦膜炎等嚴重結核病。而普通的結核病患者，堅持服藥6個月即有望治癒。
從整體上看，結核病是可防可治的。那為何結核病疫情依然較高？李亮認為治療及診斷技術落後是重要原因。目前國內仍將發明於100年前的痰塗片顯微鏡檢查與痰培養結果作為金標準，不僅耗時長，敏感性也只有30%-40%。WHO推薦的自動化分子診斷技術準確度更高且速度快，但六百多元一次的檢測價格較高，且沒有納入醫保，目前僅被國內少數幾家醫院引進。
“另一方面，藥物太老化。”李亮說，常用一線藥物中，最年輕的利福平55歲，鏈黴素則接近80歲高齡了。“近半個世紀沒有新藥，結核病進化得很快，醫生卻拿著陳舊的武器。”
更大的困難在於，結核病正在變得越來越“耐藥”——傳統的一線治療藥物如異煙肼、利福平等對結核病病菌不再有效。專業領域將這種病菌稱為耐多藥結核病，前文提到的痰塗片檢驗法需要三個月才能檢出，且更加難以治癒，需連續兩年每天吃藥。
2018年WHO更新耐多藥結核病治療指南，推薦使用貝達喹啉和利奈唑胺等新藥，但價格昂貴，又因各國的藥品准入政策或家庭經濟負擔，大量患者尚難獲得治療。
這也意味著，越來越多的人將患上“會傳染的癌症”——耐藥性結核病。
昂貴的新藥，古老的疫苗
2018年2月24日，在李亮所在的北京胸科醫院，第一位中國患者開始免費服用貝達喹啉。
從2012年12月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）加速審批通過，2016年12月獲原國家食藥監總局批准為新藥，再到今年新藥引入與保護項目正式在國內16家醫院落地，歷時六年的推進可謂艱辛。
李亮介紹，目前全球已有63個國家、三萬多個病人服用了貝達喹啉，在中國目前只有230多例病人。“在WHO最新的指南里面，已經把它列為了核心治療藥物。”
這是近半個世紀以來，首次有結核病新藥進入中國市場。患者急需新藥救命，但能提供相應治療方案的醫院卻很有限。
南方週末記者採訪的多位院長及臨床醫生均表示，“在一些沒有藥的醫院，有醫生會建議患者去買代購藥，包括印度仿製藥。”
“全國估計有七萬耐藥病人，現在發現了一萬人，僅僅兩百多個病人杯水車薪。我們準備在年底擴大到30家醫院，明年年底希望擴大到90-100家。如果有100家醫院用這個藥，病人才真正受益了。”李亮介紹道，同時他也提醒，濫用可能導致耐藥，需要尋找動態平衡。
大會期間，一份來自無國界醫生組織的研究報告也指出，高昂的藥物價格使耐藥結核病的患者處於極大劣勢。該組織呼籲美國製藥巨頭強生公司將貝達喹啉的價格降低一半。
“在香港，一片貝達喹啉賣兩百多塊錢，一療程6個月吃188片，約合四萬元。而網上有‘黑市’代購賣150美元一片，幾十萬就吃下去了。”李亮說。
即使是對普通的結核病患者來說，漫長的服藥過程也給治療帶來了阻礙。
“我們有可以治癒肺結核的藥物，但讓他們持續吃上6個月的藥是很困難的，很多人吃上幾周，症狀緩解就不再吃藥了，但其實他並沒有被治好。”Paula說，這是一個重大的難題——患者的治療依從性不好。
在中國的試點項目中，桓世彤也發現了同樣的問題。“我們嘗試過定時給患者發短信通知等各種方法，最終發現用電子藥盒提醒患者是最有效的。它既能保證患者收到服藥提醒時，藥品就在伸手可及的地方，方便服藥，又能讓醫生了解患者的服藥情況，有針對性地對患者進行健康教育。”
根據WHO的估算，在2000-2016年，全球有5400萬結核病患者的生命被挽救，診斷和治療技術進步是主要原因。
更有可能徹底把結核病送進墳墓的武器是疫苗。在近一個世紀的期盼後，研發於1921年的卡介苗仍是目前唯一可用的疫苗。2018年大會上，一款來自葛蘭素史克公司研發的新疫苗M72備受關注，被國際抗結核和肺病聯盟譽為“歷史重大突破”並寄予厚望。但對於這個在臨床實驗中，對特定人群中的54%產生效果的疫苗，還不足夠令人滿意。
“人們通常認為，只要是質量可靠的疫苗，注射後就不會再得病了。但是結核病不行，卡介苗對結核病的保護作用是有限的，它不完美，需要更新，但我們現在還沒有比它更好的疫苗。”李亮說。
在大會上，來自南非的9歲結核病治癒者安吉麗娜·格拉布。（南方週末記者 崔慧瑩/圖）
“窮病”缺錢
在2018年大會上，“希望”一詞被反覆提及。聯合國召開的結核病高級別會議，被譽為各國政府和所有參與抗擊結核病的合作伙伴邁出的“史無前例的一大步”。
這是聯大史上第5次以公共衛生為主題的會議，前四次分別是艾滋病、細菌耐藥、非傳染性慢性病和埃博拉。為配合這場大會，WHO比往年提前近半個月發佈了全球報告。
可見的事實，儘管造成了巨大的死亡人數，但結核病大約佔全球艾滋研究經費的十分之一，且甚少獲得公眾的關注或討論。
WHO表示，當前最緊迫的挑戰之一是擴大資金供應。2018年，低收入和中等收入國家中結核病防治領域的投資比實際需求短缺35億美元。如果不增加資金供應，2020年將擴大到54億美元。為加速新疫苗、診斷法和藥物的開發，每年需要增加13億美元。
在大會新聞發佈會的現場，Ditiu也表示，有眾多的明星、模特、社會名流參與了防治艾滋病的宣傳，但結核病甚少獲得關注。“很顯然，結核病患者是一些最脆弱的群體，包括窮人、移民、吸毒者等等。在終結結核病的過程中，沒有錢，就什麼都沒有。”
全球結核病新藥研發聯盟首席執行官Mel Spigelman告訴南方週末記者，以往他們獲得的支持來自美國、英國、荷蘭、德國等發達國家，而現在這些地區的結核病負擔已經很低，“坦白講，壓力轉移到了中國、印度等國家，需要做出更多努力並承擔主要角色。”
根據最新報告，印度（27.4%）、中國（8.9%）、印度尼西亞（8.4%）和菲律賓（5.8%）四國的新發患者約佔全球結核病負擔的50%，且耐多藥結核病負擔大都出現在3個國家——印度、中國和俄羅斯，這些國家共佔到全球病例數的近一半。
Spigelman表示，儘管過去貝達喹啉花了六年多才進入中國，但他看到包括中國在內的高負擔國家在改變食品和藥物監督管理的規章制度方面取得了相當快的進展。“這是非常積極的，最終受益最大的，也是那些問題最多的國家。我們希望通過政府談判，推動新藥以更合理的價格進入市場。”
李亮提到，前段時間，部分高價抗癌藥被納入醫保的消息令人喜悅，“其實結核病的高價新藥也應該納入醫保。”在他看來，癌症影響的是患者個體，而結核病危害更甚。“危害的是最親、最近的人”。
“中國需要90年”
對於發病率位居世界第二的中國來說，“肺癆”這一古老疾病的陰霾也從未遠去。
2014年，WHO提出了頗具雄心的“終止結核病”策略：2035年在2015年的基礎上結核病死亡數減少95%，發病數減少90%，2050年徹底消滅結核病。類似的時間表也被陸續制定。聯合國的可持續發展目標是2030年終止結核病，中國的行動計劃是到2035年，印度則更激進地提出了2025年的目標。
李亮說，按照WHO規劃，到2035年要把每10萬人發病數降低到10人以下。“中國現在是63/10萬人，如果按照當前2%的年遞減率，中國要實現這個目標需要90年。就算按照3%計算，也要到2078年實現。按照目前的狀況，2035年實現困難很大。”
多位專家提到，在中國西、南部地區，如新疆、雲南等地疫情更為嚴重，除省級和較大地級市的定點醫院外，大多數地區的醫院無法提供準確有效的診斷和治療。更嚴峻的問題是，中國正在面對越發嚴重的耐多藥結核病疫情，防治措施乏力。
“中國在制定新政策和提升患者的治療依從性等方面做得十分出色，使得中國結核病患者數量大幅下降，但在沒有新的疫苗和藥物的情況下，要實現2030年終結結核病流行的目標將非常困難。”比爾及梅琳達·蓋茨基金會聯席主席比爾·蓋茨在2018年9月12日《目標守衛者》年度報告發布前的媒體電話會上接受南方週末記者採訪時也談道。
南方週末記者採訪時瞭解到，在一些西方國家如荷蘭，確診了結核病的患者會被強制隔離治療。“對於確診了肺結核的患者，尤其是耐藥結核病人，我們應該在法律上呼籲隔離傳染源，它關係的是全社會的安全。”李亮說。
不過，他同樣表示，但現階段對中國結核病患者進行住院隔離治療並不現實——88.9萬結核病患者的人數實在太多了。“即便有傳染性的患者比例僅在30%，且傳染性會在一個月左右消失，那也是每年約有30萬人需住院一個月，一張床位一年收12個病人，把中國全部三百多家結核病相關醫院的床位加起來也遠遠不夠。”
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