文章來源：中華胃腸外科雜誌,2018,21（8）
摘 要
食管胃結合部腺癌（AEG）是位於食管和胃賁門交界區腺癌，近年來其發病率呈上升趨勢，受到國際學界廣泛關注。在第11版《日本食管癌處理指南》中指出，AEG的診斷應結合內鏡、消化道鋇餐造影和病理學檢查等。其分型目前主流觀點有兩種，分別是Siewert分型和Nishi分型。第8版TNM分期中對AEG分型進行了修訂，規定：若腫瘤侵及食管胃結合部（EGJ）、且腫瘤中心位於EGJ以下2 cm的範圍內，分期應遵循食管癌標準；如果腫瘤中心位於EGJ以下2 cm以外的範圍，則分期應遵循胃癌標準；未侵及EGJ的賁門癌分期應遵循胃癌標準。AEG的手術入路選擇仍存在一定爭議，現有研究建議Siewert Ⅱ、Ⅲ型患者採用經腹經食管裂孔徑路進行手術。
就微創外科而言，Ⅰ型AEG可分別行胸腔鏡和腹腔鏡清掃縱隔和腹腔內淋巴結並製作管狀胃後於頸部行消化道重建；Ⅱ型可採用腹腔鏡清掃胃周淋巴結並經食管裂孔徑路清掃下縱隔淋巴結並行小切口輔助或全腔鏡吻合；Ⅲ型淋巴清掃後可採用圓形或直線切割吻合器行全腔鏡或小切口輔助吻合。隨著微創手術技術的精進和器械的更新，AEG手術的微創化將會越來越普及。
食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）是指發生於食管遠端和胃賁門交界區域的腺癌。近年來，其發病率呈上升趨勢。由於該部位腫瘤具有特殊的生物學行為特徵，較長時間以來，其定義和外科治療原則在學界均存在爭議。本文結合第90屆日本胃癌學會年會及2018年新發布的第5版《日本胃癌治療指南》，對AEG的分型分期和微創外科治療原則兩方面進行闡述。
一、分型及分期
食管胃結合部（esophagogastric junction，EGJ）是指食管和胃交界區域，位於食管下段末端，為一個區域的定義，而非器官的概念。第11版《日本食管癌處理規約》和第15版《日本胃癌處理規約》中認為，臨床上可通過以下幾項檢查結果對EGJ進行判定：
（1）內鏡檢查中食管下段的縱向柵欄狀血管，若柵欄狀血管難以辨認，則以胃近端縱行皺襞的口側緣為標誌；
（2）消化道鋇餐檢查中下段食管最狹窄的區域，如果存在食管裂孔疝或Barrett食管，則以胃近端縱行皺襞的上緣線為標誌；
（3）大體標本觀察到管狀食管和囊狀胃之間管腔直徑變化的部位；
（4）顯微鏡下觀察，黏膜層完整，且無Barrett食管，則鱗柱交界部即EGJ，否則應為包含適當的食管腺體及管腔、雙層肌組織或柵欄樣血管的區域。
目前，在歐美國家，胃癌的發病率逐年下降，而AEG的發病率有逐年上升的趨勢；同樣在東亞，中國和日本AEG發病率均有所增加。目前，對AEG的分型有兩種主流的觀點，即Siewert分型和Nishi分型。前者是德國學者Siewert將AEG分為3個類型：
Ⅰ型為遠端食管腺癌，其腫瘤中心位於齒線上1~5 cm；
Ⅱ型是真正意義上的AEG，其腫瘤中心位於齒線上1 cm至齒線下2 cm；
Ⅲ型為賁門下段腺癌，其腫瘤中心位於齒線下2~5 cm。
該分型目前被國際胃癌協會和國際食管疾病學會所接受，是較為公認的分型方式。Nishi分型是由日本學者Mitsumasa Nishi於1973年提出，該分型只包含EGJ上下2 cm範圍，根據腫瘤中心位置和EGJ的關係分為5種類型，分別是E（主要位於食管側）、EG（偏食管側）、E=G（橫跨食管-胃）、GE（偏胃側）、G（主要位於胃側），該分型包含所有病理分型，並未對腺癌和鱗癌進行區分，多見於日本國內使用。
國際抗癌聯盟/美國癌症聯合會（UICC/AJCC）的TNM分期中，關於AEG屬於胃癌還是食管癌的界定，也出現過變化。在第7版TNM分期中規定，位於近端胃5 cm以內並向食管有所侵犯的腫瘤採用食管癌的分期。部分學者對於Ⅱ型和Ⅲ型AEG按照食管腺癌進行分期並不認同，且後續的研究也表明，單純採用食管癌TNM分期標準對AEG並不適合。
因此，2018年1月開始實施的第8版TNM分期中對該爭議部分進行了修訂，規定對於AEG，如果腫瘤侵及EGJ、且腫瘤中心位於EGJ以下2 cm的範圍內，分期應遵循食管癌標準；如果腫瘤中心位於EGJ以下2 cm以外的範圍，則分期應遵循胃癌標準；未侵及EGJ的賁門癌分期應遵循胃癌標準。調整後的分類方式和日本所應用的Nishi分型有些類似，即EGJ腫瘤的2 cm原則。
對於AEG的這一特殊區域的惡性腫瘤，因其生物學特徵獨特，故其治療原則不可單純等同於食管癌或胃癌中某一個單一器官惡性腫瘤的治療原則。對於無危險因素的黏膜及黏膜下腫瘤，較少存在淋巴結轉移，可以選擇內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）。而對於局部進展期、有淋巴結侵犯可能的AEG，與食管癌和胃癌一樣，外科手術仍然是主要方式。
因AEG位置特殊，胸外科和胃腸外科的醫生均可對其進行手術，然而胸外科醫生在遇到Ⅱ型AEG時通常選擇食管加近端胃切除術，而胃腸外科醫生則常選擇全胃切除術。微創外科手術治療AEG，其治療原則等同於開腹手術。目前，儘管AEG手術入路和淋巴結清掃範圍學界並未達成共識，但基於一些臨床試驗和回顧性研究，日本胃癌學會發布的第5版《日本胃癌治療指南》中相關章節值得借鑑。
1.手術徑路選擇：
根據腫瘤所在位置，手術方式選擇不同，對於Ⅰ型AEG，主要以遠端食管癌治療原則進行手術；Ⅲ型AEG則參照胃癌手術原則。Ⅱ型AEG因其位置居中，其治療方式最具爭議。其手術徑路按照開胸或（和）開腹，可以分為經胸左側胸腹聯合切口（left thoracoabdominal，LTA）、右胸腹兩切口（Ivor-Lewis）、左胸腹兩切口和經腹食管裂孔入路（abdominal transhiatal approach，TH）等。
荷蘭一項研究將220例Ⅰ型和Ⅱ型AEG隨機分為經右胸腹兩切口組和TH組兩組。TH組首先經腹打開食管裂孔後切除食管，同時清掃了肺靜脈水平以下的縱隔淋巴結和腹腔內淋巴結，而腹腔幹周圍淋巴結則僅在可疑轉移時進行清掃，同時完成3 cm寬的管狀胃製備，在遊離頸部食管後於頸部完成食管-管狀胃吻合，不進行頸部淋巴結的清掃。
經右胸腹兩切口組則採用後外側入路，將腫瘤連同胸導管、奇靜脈、同側胸膜和食管周圍的淋巴結整體切除，之後單獨清掃中下縱隔、隆突下、氣管旁和主肺動脈窗的淋巴結；隨後採用正中切口開腹，清掃包括賁門周圍、胃小彎側、胃左動脈、肝總動脈、腹腔乾和脾動脈周圍的淋巴結，同時完成管狀胃的製備；最後同樣於頸部完成食管離斷進行吻合，不進行頸部淋巴結清掃。其隨訪的結果顯示，兩組患者5年生存率差異無統計學意義。
但是根據腫瘤所在位置進行亞組分析後，研究者發現，Ⅰ型患者經右胸腹兩切口組5年生存率較高（51%比37%，P=0.33），儘管該結果差異無統計學意義，但存在更高的趨勢。研究者認為，由於陽性淋巴結的個數會影響患者預後，而Ⅰ型患者經右胸腹兩切口組可以切除更多淋巴結，故推薦Siewert Ⅰ型患者採用經右胸腹兩切口切除術，Siewert Ⅱ型患者採用TH入路。
另外一項研究是日本三期臨床試驗（JCOG9502），該試驗目的是研究採用較大創傷的左側胸腹聯合切口能否延長患者的生存時間。試驗將Siewert Ⅱ和Ⅲ型患者納為研究對象，隨機將其分為LTA組和TH組。TH組採用全胃切除術加D2淋巴結清掃和脾切除，其餘淋巴結的清掃包括左膈下靜脈、主動脈周圍和左腎靜脈上方的淋巴結則是在可疑但無明顯腹腔轉移的情況下進行清掃；下縱隔內只對食管下段和食管周圍通過擴大食管裂孔進行清掃。
LTA組在胸腹部採用斜向聯合切口，其腹腔內手術過程同TH組，在胸腔內，食管的切除及胸腔淋巴結的清掃是在左肺下靜脈以下進行。該試驗原計劃納入302例患者，但由於第一次中期分析後發現，LTA組僅比TH組的預期生存時間延長了3.65%，未達到預期，故決定終止試驗。研究還發現，兩組患者6項主要併發症（包括胰漏、腹腔膿腫、肺炎、吻合口漏、膿胸和縱隔炎）發生率比較，LTA組發生率高於TH組，且差異有統計學意義（41%比22%，P=0.008）；此外，LTA組有3例患者住院死亡，而TH組無死亡病例。
因此，研究者認為，LTA手術徑路並未提高患者5年生存率，同時還增加了手術風險，建議Siewert Ⅱ和Ⅲ型患者採用TH入路進行手術。與之類似，我國學者張曉雨等對135例Ⅱ型和Ⅲ型AEG的回顧性研究發現，TH入路較LTA入路能降低術後心肺併發症發生率，縮短住院時間。
在第5版《日本胃癌治療指南》中，食管浸潤<3 cm的AEG應選擇TH入路，若浸潤範圍>3 cm，在考慮可治癒的情況下應行開胸手術。結合該指南，筆者認為，採用LTA，雖能獲得更高的淋巴結切除率，但對於Siewert Ⅱ型AEG意義有限。因AEG生物學特性較為特殊，對於Ⅱ型AEG，多數學者認同採用TH，該徑路可以獲得較為滿意的淋巴結清掃範圍，5年生存率並未明顯低於LTA，併發症的發生率也較低。因此，對於Siewert Ⅱ型AEG可選擇TH入路，如懷疑中、上縱隔淋巴結存在轉移的可能時，可考慮胸腹聯合徑路。
隨著近30年來腔鏡器械不斷革新，技術也在迅速發展，越來越多外科醫生選擇使用胸腔鏡、腹腔鏡治療AEG。與開腹手術相比，腔鏡手術創傷小、術後併發症發生率較低。因此，對於熟練掌握腔鏡技術的外科醫生，可嘗試開展微創手術治療AEG。對於Ⅰ型可採用胸腔鏡腹腔鏡聯合徑路微創手術；Ⅱ型和Ⅲ型可採用腹腔鏡TH入路。
2.手術切除範圍和淋巴結清掃範圍：
目前，Ⅰ型和Ⅲ型AEG的手術切除範圍基本已達成共識，Ⅰ型按照食管癌的治療原則需行食管切除術，Ⅲ型則建議採用全胃切除術作為治療手段。對於進展期Ⅱ型AEG患者的治療，歐美觀點認為，與單純手術治療相比，術前化療和放療可以提高患者5年生存率。第5版《日本胃癌治療指南》中表示，目前仍沒有明確證據指導AEG手術切除範圍的選擇，建議可採用近端胃切除術（加下段食管切除）、全胃切除術（加下段食管切除）以及食管切除術。
淋巴結是否存在轉移，是關乎患者長期生存的一個重要獨立因素。對於AEG的淋巴清掃範圍，主要依據其分型決定。一項德國前瞻性研究表明，淋巴結侵犯的範圍在不同分型的AEG中有所差異，其中Ⅰ型AEG轉移淋巴結分佈為：賁門左淋巴結轉移率為50%，賁門右53%，下後縱隔50%，上縱隔15%，提示Ⅰ型AEG淋巴結轉移多見於下縱隔和腹腔胃上部周圍；Ⅱ型AEG轉移淋巴結分佈為：賁門左67%，賁門右63%，胃小彎側66%，胃左動脈、脾動脈及腹腔幹為25%，下縱隔轉移率僅為12%，提示Ⅱ型AEG淋巴轉移主要集中於腹腔；Ⅲ型AEG淋巴結轉移分佈為：賁門左49%，賁門右52%，胃小彎側85%，腹腔幹周圍39%，胃大彎側33%，提示Ⅲ型AEG淋巴結轉移主要集中於腹腔。日本學者Matsuda等的多中心回顧性研究也得到了類似的結果，該研究分析了400例Ⅱ型AEG的臨床病理特徵，其腹腔內淋巴結轉移主要集中於第1、2、3和7組（陽性率分別為40.8%、31.7%、43.2%及27.6%），其下縱隔陽性率為17.7%。上述幾項研究表明，對於SiewertⅠ型AEG淋巴結清掃，應兼顧縱隔和腹腔，Ⅱ、Ⅲ型AEG淋巴結清掃範圍則應主要集中於腹腔淋巴結。
Ⅱ型AEG腫瘤是否需常規清掃下縱隔內淋巴結，目前意見仍未統一。有研究認為，無論食管胃結合部腫瘤組織學類型如何，除常規清掃第1、2、3、7組淋巴結外，下縱隔淋巴結也應清掃，因為這些淋巴結是最常見的轉移部位。Suh等研究則表明，就淋巴結轉移和復發而言，TH入路方式的Ⅱ型AEG根治術不需清掃縱隔淋巴結，同時也不需要行常規性脾切除。Lee等的研究結果提示，早期Ⅱ型AEG，可以不清掃縱隔淋巴結，但是在進展期Ⅱ型AEG中，保證足夠的切緣和清掃縱隔淋巴結有可能會獲益。此外，有研究指出，脾門淋巴結在Ⅱ型AEG根治術中同樣可予以保留。
一項關於AEG淋巴結清掃的回顧性研究中指出，若腫瘤分期為Ⅰ期，轉移淋巴結主要集中於第1、2、3、7組，而第4sa、4sb、4d、5、6組淋巴結儘管保持高清掃率，但轉移率均低於1%，相應的5年生存獲益指數均較低。因此，直徑< 4 cm以下的AEG無需行第4sb、4d、5、6組淋巴結清掃。第4版《日本胃癌治療指南》首次提出了直徑< 4 cm以下AEG的淋巴結清掃流程圖。第5版《日本胃癌治療指南》中對其處理流程更為明確，對於偏胃側（GE）的腫瘤，若腫瘤分期為T1，則清掃第1、2、3、7組淋巴結，若行近端胃切除，可以省去第3b組淋巴結的清掃。目前，日本胃癌學會（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）和日本食管協會（Japan Esophagus Society，JES）正進行一項聯合研究，旨在更好地指導AEG的治療，該研究開始於2014年，相信該試驗的結果會為淋巴結的清掃劃定一個更為準確的範圍。
腹腔鏡下胃癌根治術目前已較為成熟，其淋巴結清掃範圍要求達到D2根治。基於目前AEG治療指南，清掃第1、2、3、7組淋巴結是技術可行的，同時TH入路可以實現對下縱隔淋巴結的清掃。Kinoshita等報道了2例腹腔鏡經腹食管裂孔全胃切除和8例腹腔鏡經腹食管裂孔近端胃切除患者的手術情況，該10例均採用了圓形吻合器行食管空腸吻合，術後均未出現吻合口漏，證明了使用腹腔鏡行Ⅱ型AEG手術的可行性。
另一項回顧性研究比較了Ⅱ型AEG開腹手術和腹腔鏡手術的短期療效，研究發現，腹腔鏡組出血明顯少於開腹組（11 ml比408 ml，P<0.001），但手術時間明顯增加（256 min比226 min，P=0.001），而住院時間和手術併發症發生率兩組間差異無統計學意義；兩組的淋巴結清掃數目儘管差異並無統計學意義（P=0.502），但開腹組中包括了較多的全胃切除病例，而腹腔鏡組則包括了更多的近端胃切除病例，由此提示，腹腔鏡可能會清掃更多數量的淋巴結。我國學者劉天舟等在全腹腔鏡下通過切開左側膈肌入路完成Ⅱ型AEG的治療，認為該手術入路可完成中、下縱隔淋巴結清掃和食管-空腸或食管-管狀胃的全腹腔鏡下重建，患者術後恢復快，全腹腔鏡的手術方式更加體現出其微創性。但該方式長期療效仍需觀察。
3.AEG的消化道重建方式：
AEG手術過程中，消化道重建是最為困難的操作部分。腹腔鏡下的消化道重建分為全腹腔鏡與小切口輔助兩種方式；從吻合工具上可分為手工吻合與器械吻合，器械吻合又可分為圓形和線性吻合。對於Ⅰ型AEG，可先應用胸腔鏡遊離食管、清掃縱隔淋巴結，利用腹腔鏡清掃腹腔內淋巴結並製作管狀胃後，於頸部完成頸段食管和管狀胃吻合。對於Ⅱ型AEG術後消化道重建，其離斷位置要求較高，由於圓形吻合器優點在於吻合平面較高，因此圓形吻合器更佔優勢。
同時，由於手的觸覺對腫瘤上緣及切緣距離判斷更為準確，所以目前小切口輔助的圓形吻合器進行消化道重建是Ⅱ型AEG主流選擇。應用圓形吻合器時，抵釘座的置入是較為關鍵的步驟，常用的方式是經口抵釘座置入法（OrVil法）。姚震旦等的研究表明，在Ⅱ型AEG根治術中應用OrVil行消化道重建安全可行，且可降低開胸率，利於患者恢復。對於Ⅲ型AEG通常行全胃切除術，除小切口輔助圓形吻合器外，全腹腔鏡下消化道重建也是一種備選方式，常用方式為：
（1）順蠕動式的食管空腸側側吻合（overlap法）；
（2）食管空腸功能性端端吻合（functional end to end，FETE）。
總體而言，因Ⅱ型AEG要求吻合平面較高，使用腹腔鏡進行操作比較困難，故Takiguchi等提出了切開左側膈肌及靠近心包側壁的胸膜以獲得較大操作空間的術式，具體做法為在充分遊離食管裂孔周圍的膈食管韌帶後，使用60 mm的直線切割閉合器，沿2點膈腳方向切開，切開後可對下縱隔內第110、111和112組淋巴結進行清掃，之後利用術中內鏡定位後行下段食管切除，因切開膈肌後操作空間較大，其消化道重建可以使用圓形吻合器進行吻合，也有學者採用腹腔鏡下製作管狀胃，之後應用直線切割閉合器於左側胸腔行食管後壁-管狀胃前壁側側吻合，最後需手工縫合切開的膈肌，防止膈疝發生。該術式為Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG術後消化道重建提供了新的方式。
相較於小切口輔助，全腔鏡下應用直線切割閉合器可以獲得更廣的操作空間，同時免去了圓型吻合器需行荷包縫合以置入抵釘座兩個較難的步驟，也避免了食管或空腸直徑較小時難以置入吻合器的難點，且吻合口大小不受食管和空腸的直徑限制，降低了術後吻合口狹窄的發生率。
三、結語
近年來，隨著AEG發病率的增高，該疾病受到了廣泛的關注。Siewert分型是國際社會較為接受的AEG分型方式。2018年1月開始實施的第8版TNM分期進行了一定修訂，按照EGJ腫瘤的2 cm原則，使分期更為合理，對臨床預後判斷能力更為準確。外科手術在AEG的治療中仍處於重要地位，第5版《日本胃癌治療指南》對AEG的淋巴結清掃範圍以及術後消化道重建提出了一定建議。微創外科是未來的發展趨勢，目前已有研究證實了微創AEG手術的安全性和有效性，但仍缺乏一些大規模多中心的前瞻性臨床研究，未來隨著技術的完善和器械的更新，AEG手術微創化定會越來越普及。
參考文獻【略】
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